一种依托咪酯精制提纯的方法技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及一种依托咪酯精制提纯的方法，该方法可克服现有技术存在的缺陷，将依托咪酯原料药中一般单杂控制在

【技术实现步骤摘要】
一种依托咪酯精制提纯的方法


[0001]本专利技术属于医药领域，具体提供了一种依托咪酯精制提纯的方法
。

技术介绍

[0002]依托咪酯
(ETOMIDATE
，
CAS
号为
33125
‑
97
‑
2)
，其化学名为
R(+)
‑1‑
(1
‑
苯乙基
)
‑1氢
‑
咪唑
‑5‑
羧酸乙酯，是非巴比妥类静脉麻醉药
。
其结构式如下所示：
[0003][0004]在临床应用的依托咪酯主要有两种剂型：
(1)
水针剂：依托咪酯溶于
35
％丙二醇中制备而成的注射液；水针剂的渗透浓度为
464mOsm/L
，远远高于生理渗透浓度；
(2)
脂肪乳剂：如“宜妥利”，为依托咪酯
20
％中长链脂肪乳，处方组成为依托咪酯
、
大豆油
、
中链甘油三酯
、
甘油
、
卵磷脂
、
油酸钠
、
注射用水
。“宜妥利”乳剂的渗透浓度为
390mOsm/L
，接近生理渗透浓度范围
。
[0005]关于依托咪酯原料药的制备工艺，专利
US3354173A
和
IN2011CH04309
中公开了以
R
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺为原料，依次经缩合
、
甲酰化
、
环合
、
氧化反应制备依托咪酯的方法，该方法也是目前比较常用的方法
。
而在实际工业生产过程中，由于原料 R
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺中通常会含有
0.5
％
‑
1.5
％的
S
‑
(
‑
)
‑
α
‑
苯乙胺，且
S
‑
(
‑
)
‑
α
‑
苯乙胺会参与反应，生成依托咪酯
S
异构体残留在依托咪酯中，而一般对映体的物理化学性质差异较小，较难清除
。
另外，在2‑
巯基依托咪酯氧化制备依托咪酯步骤中所产生的工艺杂质也较难清除
。
而按照
ICH Q3A
和国内药品杂质研究指导原则的要求，原料药中单个杂质含量按要求应控制在
0.10
％以下
。
专利技术人按照上述专利及现有技术中的方法，无法获得一般单杂和
S
异构体均控制在
0.10
％以下的依托咪酯原料药，因此迫切需要研究一种新的依托咪酯精制提纯的方法
。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种依托咪酯精制提纯的方法，该方法可克服现有技术存在的缺陷，将依托咪酯原料药中一般单杂控制在
0.10
％以下，依托咪酯的纯度高达
99.6
％以上，未检测出
S
异构体
。
[0007]一种依托咪酯精制提纯的方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0008](1)
将依托咪酯粗品和有机溶剂
A
混合，再酸化成盐，降温析出，分离得依托咪酯的酸盐粗品；
[0009](2)
将依托咪酯的酸盐粗品和有机溶剂
A
混合，升温，完全溶解后，降温析出，分离得依托咪酯的酸盐；
[0010](3)
任选地，重复上述步骤
(2)
一次以上；
[0011](4)
将分离所得依托咪酯的酸盐与水混合，用碱性试剂游离出依托咪酯，接着有机溶剂
B
萃取，除去有机溶剂
B
，得依托咪酯；
[0012](5)
任选地，将步骤
(4)
所得依托咪酯进行重结晶；
[0013]所述有机溶剂
A
为
C2
‑
C7
脂肪腈
、C3
‑
C7
脂肪酮和
/
或
C1
‑
C5
脂肪醇，优选乙腈
、
乙醇
、
丙醇
、
异丙醇
、
丙酮
、
丁酮中的一种或两种以上任意比的混合溶剂，更优选丙酮
。
[0014]上述有机溶剂
B
为卤代烷烃和
/
或芳烃，优选二氯甲烷
、
三氯甲烷
、
苯
、
甲苯
、
二甲苯中的一种或两种以上任意比的混合溶剂，更优选二氯甲烷
。
[0015]步骤
(1)
中，依托咪酯粗品由
R
‑
(+)
‑
α
‑
苯乙胺依次经缩合
、
甲酰化
、
环合
、
氧化反应制备得到
。
[0016]步骤
(1)
中，依托咪酯粗品由2‑
巯基依托咪酯经氧化反应制备得到
。
[0017]步骤
(1)
中，酸化成盐的试剂可选自氯化氢气体
、
氯化氢的有机溶液
、
质量分数为
98
％的硫酸
、
质量分数为
98
％的甲酸或乙酸，更优选质量分数为
98
％的硫酸
。
[0018]步骤
(1)
中，氯化氢的有机溶液选自氯化氢的乙酸乙酯溶液
、
氯化氢的乙醇溶液
、
氯化氢的甲醇溶液
、
氯化氢的甲基叔丁基醚溶液
、
氯化氢的异丙醇溶液
、
氯化氢的丙酮溶液中的一种或多种，优选氯化氢的异丙醇溶液
。
[0019]步骤
(1)
中，依托咪酯粗品和有机溶剂
A
的质量体积比为
1g/1
‑
5ml
，优选为 1g/2
‑
3ml
，更优选为
1g/3ml。
[0020]步骤
(1)
中，混合后酸化前降温至
15℃
以下，优选
10℃
以下
。
[0021]步骤
(1)
中，酸化的过程中，控制温度本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种依托咪酯精制提纯的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)
将依托咪酯粗品和有机溶剂
A
混合，再酸化成盐，降温析出，分离得依托咪酯的酸盐粗品；
(2)
将依托咪酯的酸盐粗品和有机溶剂
A
混合，升温，完全溶解后，降温析出，分离得依托咪酯的酸盐；
(3)
任选地，重复上述步骤
(2)
一次以上；
(4)
将分离所得依托咪酯的酸盐与水混合，用碱性试剂游离出依托咪酯，接着有机溶剂
B
萃取，除去有机溶剂
B
，得依托咪酯；
(5)
任选地，将步骤
(4)
所得依托咪酯进行重结晶；所述有机溶剂
A
为
C2
‑
C7
脂肪腈
、C3
‑
C7
脂肪酮和
/
或
C1
‑
C5
脂肪醇，优选乙腈
、
乙醇
、
丙醇
、
异丙醇
、
丙酮
、
丁酮中的一种或两种以上任意比的混合溶剂；所述有机溶剂
B
为卤代烷烃和
/
或芳烃，优选二氯甲烷
、
三氯甲烷
、
苯
、
甲苯
、
二甲苯中的一种或两种以上任意比的混合溶剂
。2.
如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤
(1)
中酸化成盐使用的试剂为氯化氢气体
、
氯化氢的有机溶液
、
质量分数为
98
％的硫酸
、
质量分数为
98
％的甲酸和
/
或乙酸；混合后酸化前降温至
15℃
以下，优选
10℃
以下；酸化过程中，控制温度在
50℃
以下，优选
30℃
以下；酸化完毕，降温至
0℃
以下
。3.
如权利要求1‑2任意一项所述的方法，其特征在于，步骤
(2)
中升温至回流，降温至
0℃
以下
。4.
如权利要求1‑3任意一项所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)
将依托咪酯粗品和丙酮混合，降温至
10℃
以下，滴加质量分数为
98
％的硫酸，控制温度在
30℃
以下，滴加完毕，降温至
0℃
以下，分离得依托咪酯的硫酸盐粗品；
(2)
将依托咪酯的硫酸盐粗品和丙酮混合，升温至回流，待完全溶解后，降温至
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张稳，刘玉秀，许向阳，李腾飞，陈亮，杨相平，
申请(专利权)人：江苏恩华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：