酰胺或酯类衍生物及其作为FXR拮抗剂的应用制造技术

本发明专利技术涉及一类酰胺或酯类衍生物及其作为FXR拮抗剂的应用，具体是，提供了式(I)如式(I)所示化合物，

Amide or ester derivatives and their use as FXR antagonists

The present invention relates to a class of amides or ester derivatives and their use as FXR antagonists, and in particular provides compounds of formula (I), such as formula (I),

【技术实现步骤摘要】
酰胺或酯类衍生物及其作为FXR拮抗剂的应用
本专利技术属于新药设计及合成领域，具体而言，涉及一类酰胺或酯类衍生物、其制备方法以及将其作为FXR拮抗剂的应用。
技术介绍
心脑血管疾病是当前危害人类生命和健康最严重的病症之一，为中老年人的常见病和多发病，在许多国家是发病率和死亡率的首位。动脉粥样硬化是许多心脑血管疾病的基础，大量的实验和临床资料证明动脉粥样硬化和血脂代谢的异常密切相关。因此，血脂调节成为当前该类新药研究的重要领域。通过前瞻性、随即和对照的临床研究，已经证明一些他汀类药物可以减少动脉粥样硬化和冠心病的发生，降低了冠心病所致的死亡率，降低了心肌梗死的发生率。进一步研究还证明降脂药物的治疗可以减少粥样硬化斑块内脂质的含量，加固纤维脂而稳定斑块，减少斑块破裂而引发的心肌梗死和脑梗死等等严重事件。此外，调血脂药还可恢复受损血管内皮细胞的功能，加强纤溶性和防止血栓形成，并且延缓人的动脉粥样硬化的进展并消退已形成的斑块。因此，积极使用调血脂药物治疗是减轻动脉粥样硬化和减少冠心病的发生的重要措施。目前临床和常用的调节血脂的药物品种较多，例如他汀类，苯氧芳酸类，离子交换树脂或胆酸螯合剂，烟酸类以及其他调血脂类药物。其中他汀类药物尤为引人注意。他汀类药物是胆固醇合成酶的抑制剂。3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(简称：HMG-CoA)在HMG-CoA还原酶的作用下转变为甲氧龙酸，他汀类药为化学结构的开放酸部分与HMG-CoA相似，它可竞争性抑制甲氧龙酸的形成，从而降低了胆固醇的合成，因而可以降低血液中胆固醇和低密度脂蛋白(简称：LDL-C)水平。临床研究证明，冠心病患者即使血清中胆固醇和低密度脂蛋白的水平不很高或正常，他汀类药物可以预防动脉粥样硬化斑块的发生、发展和减少冠心病的严重临床事件。然而，长期服用除了他汀类药物有上腹不适等消化系统症状外，相当部分病人还会产生肝功能损害，转氨酶升高，肌肉疼痛，肌酸激酶升高等副反应。法尼醇X受体(简称：FXR)是配体激活的转录因子，调节靶基因的表达；研究发现胆汁酸为其天然配体，参与胆汁酸的代谢,因此也被称为胆汁酸受体，而鹅脱氧胆酸(简称：CDCA)为其最合适的天然配体。GW4064是第一个人工合成的FXR配体。FXR除参与机体内胆汁酸的代谢，还对脂代谢和糖代谢等起着重要的调节作用。胆固醇代谢成胆汁酸主要有两条通路:1.经典通路是由胆固醇-7α-羟化酶(简称：CYP7A1)催化，而且受胆汁酸的负反馈调节；2.替代通路是由胆固醇-27α-羟化酶(简称：CYP27A1)催化，占人体总胆汁酸合成的18％，且作为经典通路的补充。经典代谢通路过程是胆固醇的氧化产物与肝X受体(简称：LXR)结合并诱导其与维甲酸X受体(简称：RXR)形成二聚体，结合到DNA的LXR的反应原件上，激CYP7A1的表达，然后CYP7A1催化胆固醇生成胆汁酸，胆汁酸与FXR结合并诱导其与RXR形成二聚体，结合到DNA的FXR反应原件上，激活小异源二聚体配体(SHP)的表达，而SHP与肝受体类似物-1(LRH-1)结合抑制CYP7A1的表达，从而维持胆固醇的代谢平衡。FXR对甘油三酯代谢的调控机制体现在抑制甘油三酯的合成：FXR经SHP途径下调固醇调节元件结合蛋白1c(简称：SREBP-1c)，而SREBP-1c是参与脂肪合成基因的主要转录因子，可激活多种参与脂肪酸和甘油三酯合成的酶的转录，包括脂肪酸合成酶(简称：FAS)、乙酰辅酶A羧化酶(简称：ACC)等。最近的研究发现，FXR可以诱导脂肪细胞的分化，从而促进TG在脂肪细胞的储存。也有文献报道FXR拮抗剂降低甘油三酯(TG)的作用是通过下调SREBP-1c的方式实现的。目前，报道的FXR拮抗剂大部分为甾体类化合物，包括Z-guggulsterone(简称GS)、CDRI/80-574、Sulfatedsterol和Scalaranesesterterpene等。迄今为止，非甾体类FXR拮抗剂包括AGN34、取代的异噁唑衍生物。其中天然产物GS是FXR的一个高效拮抗剂，它能够减少小鼠体内低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)的水平但不能够改善高胆固醇病人的血浆脂密度。FXR作为近几年来调节血脂领域出现的新靶点，凭借其独特的调节血脂机制，吸引了众多科研工作者的目光。因此，针对FXR研发出对混合型高脂血症有效的药物具有很大意义。前期的酰胺类化合物、其制备方法及应用(专利CN102838505A)和酯类化合物、其制备方法和应用(专利CN102093246A)两篇专利中已专利技术了大量化合物并证实体内降血脂作用，本专利技术旨在对上述已有的研究基础上进行深入研究，对所公开的化合物结构进行进一步修饰；并合成了一类新的酰胺或酯类衍生物，实验研究表明此类新的酰胺或酯类衍生物具有FXR拮抗作用以及降血脂作用。
技术实现思路
本专利中的专利技术以前期为基础，专利技术了一种新型的酰胺、酯类衍生物，其特点在于，选用前期专利酰胺、酯类衍生物中具有较好降血脂作用的吉非罗齐母体类衍生物的前体吉非罗齐，通过将吉非罗齐制备成酰胺并还原成胺、或直接将其羧基还原成醇，再分别通过与芳基羧酸缩合制得相应酰胺或酯类的本专利技术化合物。进行了体外FXR拮抗活性的研究，证实本专利技术衍生物具有FXR拮抗作用，且作用强于本研究课题组前期研究中发现的候选降脂药物-编号为SIPI-7623(专利CN102838505A中的化合物5)的对比化合物SIPI-7623。而大鼠体内实验证实具有降血脂作用，该类新衍生物作用靶点明确，适用于混合型高脂血症药物的开发。本专利技术的第一方面是提供了如式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中：X选自NH、O；Ar为取代的芳环，芳环Ar上的取代基选自氢、羟基、卤素、甲基、羟甲基、甲氧基、硝基、氨基、苯基、羟苯基、乙酰氧基或乙酰胺基，所述取代基为一个或多个，且在芳环上的位置不限。一种优选的实施方式，上述化合物中所述芳环Ar选自呋喃环、噻吩环、苯环或萘环。一种优选的实施方式，上述化合物中所述卤素选自氟、氯、溴或碘。更优选地，上述化合物中所述芳环Ar上的取代基选自苯环。一种优选的实施方式，上述化合物中所述芳环Ar上的至少一个取代基选自羟基。当所述芳环Ar上的至少一个取代基选自羟基，由于此酚羟基的弱酸性，其可以与适当的碱形成盐；所述的适当的碱选自碱金属或碱土金属的氢氧化物；较佳地可以选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙等。上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐容易分离，可采用常规分离方法提纯；例如式(I)所示化合物可经柱层析纯化，式(I)所示化合物与碱性化合物所成的盐经重结晶纯化。在本专利技术的第一方面中，式(I)所示的化合物包括但不限于以下结构式：在本专利技术的第二方面，本专利技术提供了上述式(I)所示化合物的合成方法，包括将化合物(II)与羧酸化合物(III)在适当缩合剂存在条件下于适当溶剂中缩合得到，反应路线如下：上述反应路线中，化合物(II)中的X及羧酸化合物(III)中的Ar的定义以上式(I)所示化合物所定义的一致。当化合物(II)中的X分别为O或NH，换言之，化合物(II)分别为相应的醇或胺时，优选的缩合条件可有适当差异。例如，化合物(II)为相应的醇时(即为化合物(II-A)，X为O)可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式(I)所示化合物，

【技术特征摘要】
1.如式(I)所示化合物，其中：X选自NH、O；Ar为取代的芳环，芳环Ar上的取代基选自氢、羟基、卤素、甲基、羟甲基、甲氧基、硝基、氨基、苯基、羟苯基、乙酰氧基或乙酰胺基；所述取代基为一个或多个，且在芳环上的位置不限。2.如权利要求1所述化合物，其特征在于，所述芳环Ar选自呋喃环、噻吩环、苯环或萘环。3.如权利要求1或2所述化合物，其特征在于，所述卤素选自氟、氯、溴或碘。4.如权利要求3所述化合物，其特征在于，所述芳环Ar上的取代基选自苯环。5.如权利要求4所述化合物，其特征在于，所述芳环Ar上的至少一个取代基选自羟基。6.如权利要求5所述化合物的药学上可接受盐，其特征在于，该盐由所述芳环Ar上的羟基与碱形成。7.如权利要求1-4任意一项所述的化合物，包括如下化合物：8.如权利要求1-7任意一项所述化合物的合成方法，包括将化合物(II)与羧酸化合物(III)在适当缩合剂存在条件下于适当溶剂中缩合得到，反应路线如下：所述反应路线中，化合物(II)中...

【专利技术属性】
技术研发人员：年四昀，王国平，甘侠，陈兴，邓轶芳，刘全海，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：上海,31