一种O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种O‑叔丁基‑L‑苏氨酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：在反应釜中加入L‑苏氨酸和亲水性有机溶剂，在‑20℃～20℃内滴加有机酸催化剂；所述亲水性有机溶剂为含C3‑C8醚类溶剂；反应完毕后在‑50℃～0℃加入异丁烯，然后在此温度下继续反应12‑144小时后结束反应；在‑5℃～5℃加入水和氨水至pH＝7.5‑8.0，分出有机相，水相加入乙酸乙酯提取，合并有机相，水洗有机相，有机相经干燥、减压浓缩得O‑叔丁基‑L‑苏氨酸叔丁酯粗品，粗品用乙酸成盐进行纯化。本发明专利技术的制备方法具有工艺简单、安全环保、高收率低成本、适合大生产要求的优点。

A preparation method of O tert butyl L threonine tert butyl ester

The invention discloses a preparation method of O tert butyl L threonine tert butyl ester, which comprises the following steps: adding L threonine and hydrophilic organic solvent in a reaction kettle, 20 at 20 DEG C adding organic acid catalyst; the hydrophilic organic solvent containing C3 C8 ether solvent; after the reaction in 50 to 0 DEG C and then adding isobutene, at this temperature to 144 hours after the end of the 12 reaction reaction; in 5 to 5 DEG C adding water and ammonia to pH = 7.5 8, then the organic phase, the aqueous phase with ethyl acetate extraction, combined with the organic phase, water washing the organic phase, the organic phase was dried and concentrated O tert butyl L threonine tert butyl crude, crude acetic acid salt purification. The preparation method of the invention has the advantages of simple process, safety, environmental protection, high yield, low cost and suitability for large-scale production.

【技术实现步骤摘要】
一种O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的制备方法
本专利技术涉及生产多肽和蛋白质，具体是涉及一种O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的制备方法。
技术介绍
O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯是合成多肽和蛋白质的重要原料，美国专利US4601852揭示了O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯在人工合成人胰岛素中的应用，目前国内外报导合成O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的方法只有两种，第一种方法是以L-苏氨酸和异丁烯为原料，在浓硫酸的催化下生成目标化合物。这种方法根据L-苏氨酸是否保护又分成一步法和三步法。JournalofAmericanChemicalSociety85,201-207(1963)介绍了先将L-苏氨酸中的氨基用苄氧羰基进行保护，然后再与异丁烯和浓硫酸进行反应，最后用10％钯炭脱去保护基苄氧羰基得到最终产物的三步法，总收率为30％，如式一所示。WO2005023756专利报导了由L-苏氨酸和异丁烯在浓硫酸的催化下经一步反应生成目标产物O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的方法，但收率只有43.22％，如式二所示。第二种方法是TetrahedronLetters53(2012)641-645介绍的方法，即以L-苏氨酸和甲基叔丁基醚为原料，在浓硫酸和分子筛存在下室温反应得到目标产物，收率只有35％，如式三。通过比较上述三种方法，可以得知：式一中所述方法需要三步反应才能得到目标产物，且需要用价格昂贵的钯/炭进行催化氢化，工艺复杂，不仅成本高、存在一定的安全隐患，而且收率也只有30％。式二中所述方法虽然工艺简单，只需一步反应就能得到所需化合物，收率也是目前公开文献报导的方法中最高的一个，但反应中每公斤L-苏氨酸需要加入17.34倍重量比的乙二醇二甲醚作溶剂和18.8倍重量的异丁烯作为原料，由于异丁烯沸点为-6.9℃，是一种易燃易爆有相气体，这不仅给大生产带来极大的安全隐患，而且造成极大浪费，对降低成本和环境保护没有任何益处。式三中所述方法用甲基叔丁基醚代替异丁烯来合成O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯，很大成度上消除了大生产时的安全隐患，且工艺简单，但在实际应用中，却无法重现出文献报异的数据和结果。为了满足多肽和蛋白质，特别是胰岛素的合成，研究开发出一条适合大生产、全安环保、高收率低成本、操作简单的合成工艺是非常必要且意义重大。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有制备O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯技术中的不足，提供一种工艺简单、安全环保、高收率低成本、适合大生产要求的制备O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的合成方法。解决上述技术问题的技术方案如下。一种O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：(1)在反应釜中加入L-苏氨酸和亲水性有机溶剂，在-20℃～20℃内滴加有机酸催化剂；所述亲水性有机溶剂为含C3-C8醚类溶剂；所述有机酸催化剂选自甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、苯磺酸的任一种，其与L-苏氨酸的重量比为3～20：1；所述含C3-C8醚类溶剂选自四氢呋喃、四氢吡喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二噁烷、1、3-二噁烷、1、3-二氧五环、三噁烷、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、二甘醇甲乙醚、三甘醇二甲醚中的任一种，其与L-苏氨酸的重量比为3～15：1；(2)催化剂完毕后在-50℃～0℃加入异丁烯，然后在此温度下继续反应12-144小时后结束反应；加入的异丁烯与L-苏氨酸的重量比为3～15：1；(3)在-5℃～5℃加入水和20-25％氨水至pH＝7.5-8.0，分出有机相，水相加入乙酸乙酯提取，合并有机相，水洗有机相，有机相经干燥、减压浓缩得O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯粗品，粗品用乙酸成盐进行纯化，即得。上述制备方法的收率大于60％，纯度大于99％，其合成路线如式四所示。本专利技术经过选用有机酸催化剂，优化了反应条件，得到了一种新的O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的制备方法，该制备方法收率大于60％，纯度大于99％，且工艺简单、安全环保、低成本、适合大生产要求。具体实施方式本专利技术的一个实施例中，所述O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：(1)在反应釜中加入L-苏氨酸和亲水性有机溶剂，在-20～20℃滴加一定量有机酸催化剂；所述亲水性有机溶剂为含C3-C8醚类溶剂；(2)催化剂完毕后在-50～0℃加入异丁烯，然后在此温度下继续反应12-144小时后结束反应；(3)在-5℃～5℃加入水和20-25％(质量分数)氨水至pH＝7.5-8.0，分出有机相，水相加入乙酸乙酯提取，合并有机相，水洗有机相，有机相经干燥、减压浓缩得O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯粗品，粗品用乙酸成盐进行纯化。本专利技术所述亲水性有机溶剂是指含C3-C8醚类溶剂，包括四氢呋喃、四氢吡喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二噁烷、1、3-二噁烷、1、3-二氧五环、三噁烷、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、二甘醇甲乙醚、三甘醇二甲醚等，优选四氢呋喃、四氢吡喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二噁烷、1、3-二噁烷，最优选乙二醇二甲醚、二噁烷。其与L-苏氨酸的重量比为3～15：1，优选4～10：1，最优选5～7：1。本专利技术所述有机酸催化剂包括甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、苯磺酸等，优选甲磺酸、三氟甲磺酸，最优选三氟甲磺酸，其与L-苏氨酸的重量比为3～20：1，优选4～10：1，最优选4～6：1。本专利技术所述异丁烯通常情况下以液体形态加入反应釜中，其与L-苏氨酸的重量比为3～15：1，优选4～10：1，最优选5～7：1。本专利技术所述将有机酸滴加到反应体系中的温度优选-10℃～10℃，最优选-5℃～5℃。本专利技术所述将异丁烯加到反应体系中的温度优选-20℃～-5℃，最优选-15℃～-10℃。本专利技术所述制备O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的反应温度优选-20℃～-5℃，最优选-15℃～-10℃。本专利技术所述制备O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的反应时间为12～144小时，优选36～72小时，最优选36～48小时。下面通过具体实施例对本专利技术O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的制备作进一步的说明。实施例一、O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的制备(1)将双L-苏氨酸250g和乙二醇二甲醚1750克加到5000ml三口瓶中降温至-10至-5℃，然后在-5至5℃下滴加1000克三氟甲磺酸；(2)完毕在-15℃到-10℃加入异丁烯1250克，控制反应温度在-15℃到-10℃下反应48小时；(3)完毕、在-5℃到5℃加入水2500克，同温下再加入20-25％氨水1500克至pH＝7.5-8.0，分相，水相继续加入乙酯1000ml、500ml提取二次，合并有机相再用250ml、250ml、250ml洗三次，无水硫酸钠50克干燥，50℃减压浓缩至干，得粗产品360克，纯度95％(GC)，收率70.44％。粗产品可以通过以下方法进行纯化：粗产品360克加入正已烷1500g搅拌溶清，加入活性碳5g，在25-35℃下脱色1小时后，过滤，再用正已烷150g洗滤饼。在15-25℃下加入冰乙酸93.0克(360×95％÷231.33×1.05×60＝88.0克)，同温下搅拌2小时后，缓慢降温至0至5℃搅拌结晶2小时，离心结晶，用少量冰正已烷淋洗结晶，湿结晶在45℃下真空干燥后得产品415克，本文档来自技高网...

【技术保护点】
O‑叔丁基‑L‑苏氨酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在反应釜中加入L‑苏氨酸和亲水性有机溶剂，在‑20℃～20℃内滴加有机酸催化剂；所述亲水性有机溶剂为含C3‑C8醚类溶剂；所述有机酸催化剂选自甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、苯磺酸的任一种，其与L‑苏氨酸的重量比为3～20：1；所述含C3‑C8醚类溶剂选自四氢呋喃、四氢吡喃、2‑甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二噁烷、1、3‑二噁烷、1、3‑二氧五环、三噁烷、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、二甘醇甲乙醚、三甘醇二甲醚中的任一种，其与L‑苏氨酸的重量比为3～15：1；(2)催化剂加完后在‑50℃～0℃加入异丁烯，然后在此温度下继续反应12‑144小时后结束反应；加入的异丁烯与L‑苏氨酸的重量比为3～15：1；(3)在‑5℃～5℃加入水和20‑25％氨水至pH＝7.5‑8.0，分出有机相，水相加入乙酸乙酯提取，合并有机相，水洗有机相，有机相经干燥、减压浓缩得O‑叔丁基‑L‑苏氨酸叔丁酯粗品，粗品用乙酸成盐进行纯化。

【技术特征摘要】
1.O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在反应釜中加入L-苏氨酸和亲水性有机溶剂，在-20℃～20℃内滴加有机酸催化剂；所述亲水性有机溶剂为含C3-C8醚类溶剂；所述有机酸催化剂选自甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、苯磺酸的任一种，其与L-苏氨酸的重量比为3～20：1；所述含C3-C8醚类溶剂选自四氢呋喃、四氢吡喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二噁烷、1、3-二噁烷、1、3-二氧五环、三噁烷、二甘醇二甲醚、二甘醇二乙醚、二甘醇甲乙醚、三甘醇二甲醚中的任一种，其与L-苏氨酸的重量比为3～15：1；(2)催化剂加完后在-50℃～0℃加入异丁烯，然后在此温度下继续反应12-144小时后结束反应；加入的异丁烯与L-苏氨酸的重量比为3～15：1；(3)在-5℃～5℃加入水和20-25％氨水至pH＝7.5-8.0，分出有机相，水相加入乙酸乙酯提取，合并有机相，水洗有机相，有机相经干燥、减压浓缩得O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯粗品，粗品用乙酸成盐进行纯化。2.根据权利要求1所述的O-叔丁基-L-苏氨酸叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述含C3-C8醚类溶剂为四氢呋喃、四氢吡喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二噁烷、或1、3-二噁烷；其与L-苏氨酸的重量比4～10：1。3.根据权利要求2所述的O-叔丁基-L...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴新荣，
申请(专利权)人：珠海市海瑞德生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44