一种非马沙坦的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种非马沙坦的合成方法，是在甲苯中化合物VI与化合物VII反应得到化合物V；化合物V与戊脒盐酸盐在碱金属氢氧化物存在下反应得到化合物IV；化合物IV在甲苯和DMF组成的混合溶剂中用氢化锂拔氢，然后与2‑氰基‑4’‑溴甲基联苯发生N‑烷基化反应得到化合物III；化合物III和叠氮化钠在氯化锌催化下在DMF中反应得到化合物II；化合物II与劳森试剂发生硫代酰胺化反应得到目标产物I。本发明专利技术工艺简单，操作简便，原料易得，经济高效，极大地降低了非马沙坦的生产成本，易于实现工业化生产。

A synthetic method of non marthan

The invention discloses a synthetic method of non martham, which is the reaction of compound VI in toluene with compound VII to obtain compound V; compound V and amiamine hydrochloride react to compound IV in the presence of alkali metal hydroxide; compound IV is used to extract hydrogen from lithium hydride in a mixed solvent composed of toluene and DMF, and then with 2 cyanide base. The compound III was obtained by the N alkylation of 4 'brominmethyl biphenyl; compound III and sodium azide reacted to the compound II in DMF under the catalysis of zinc chloride; compound II and Lawson reagent thiosinamide reaction obtained the target product I. The invention is simple in technology, simple in operation, easy to get raw material, economical and efficient, greatly reduces the production cost of non Martan, and is easy to realize industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种非马沙坦的合成方法
本专利技术属于药物合成
，更具体地，本专利技术涉及一种非马沙坦即2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮的新的合成方法。
技术介绍
非马沙坦是一款降压效果优异的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类降血压剂，具有式1所示的结构式。专利WO9608476A1中的合成路线是以戊脒为起始原料与乙酰丁二酸二乙酯缩合成2-正丁基-5-乙氧基羰基甲基-4-羟基-6-甲基嘧啶(化合物1)，化合物1在NaH作用下与4-[2’-三苯基-5-四氮唑]苯基-苄基溴进行N-烷基化反应，得到2-正丁基-5-乙氧基羰甲基-6-甲基-3-[[2’-(N-三苯基甲基-5-四唑基)-4-联苯基]甲基]-4-嘧啶酮(化合物2)，化合物2经水解得到2-正丁基-5-乙酸-6-甲基-3-[[2’-(N-三苯基甲基-5-四唑基)-4-联苯基]甲基]-4-嘧啶酮(化合物3)，化合物3在EDCI、HOBt和N-甲基吗啉存在下与二甲胺发生酰胺化反应生成2-正丁基-5-二甲基氨基羰基甲基-6-甲基-3-[[2’-(N-三苯基甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非马沙坦的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)在碱的作用下，结构式为

【技术特征摘要】
1.一种非马沙坦的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：(1)在碱的作用下，结构式为的化合物VI与结构式为的化合物VII在甲苯中反应，得到结构式为的化合物V；其中R为甲基或乙基，X为Cl、Br或I；其中，所述化合物VI与碱的摩尔比为1:1～1:1.5，所述化合物VI与化合物VII的摩尔比为1:1～1:1.5；(2)戊脒盐酸盐在醇中与碱金属氢氧化物中和释放出戊烷脒，然后与化合物V反应得到结构式为的化合物IV；其中，所述戊脒盐酸盐与碱金属氢氧化物的摩尔比为1:1～1:1.5；戊脒盐酸盐与化合物V的摩尔比为1:1～1:1.5；(3)化合物IV在甲苯和DMF组成的混合溶剂中先与碱反应，再与2-氰基-4’-溴甲基联苯反应得到结构式为的化合物III；所述混合溶剂中甲苯与DMF的体积比为1:1～50:1；所述化合物IV与碱、2-氰基-4’-溴甲基联苯的摩尔比为1:1:1～1:2:1.5；(4)化合物III在催化剂存在下，在溶剂中与叠氮化钠反应得到结构式为的化合物II；所述化合物III与催化剂、叠氮化钠的摩尔比为1:1:1～1:4:4；(5)化合物II与劳森试剂在溶剂中发生硫代酰胺化反应得到目标产物I，即为非马沙坦，其结构式为所述溶剂为甲苯、乙腈、四氢呋喃中的一种或两种，所述化合物II与劳森试剂的摩尔比为1:0.5～1:1。2.根据权利要求1所述的非马沙坦的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述化合物VI为乙酰乙酸甲酯或者乙酰乙酸乙酯，化合物VII为2-氯-N,N-二甲基乙酰胺、2-溴-N,N-二甲基乙酰胺或2-碘-N,N-二甲基乙酰胺。3.根据权利要求1所述的非马沙坦的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱为氨基钠、氨基锂、氢化钠、氢化锂或氢化钙。4.根据权利要求1所述的非马沙坦的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)为：先加入甲苯和碱，氮气保护，常温下滴加化合物VI，然后在80～85℃下保温搅拌1小时，停止加热，滴加化合物VII，控制温度在80～90℃之间；完毕，在80～85℃下保温反应3小时；然后浓缩除去甲苯，残留物中加水并用二...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴新荣，
申请(专利权)人：珠海市海瑞德生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44