一种琥珀酸多西拉敏的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种琥珀酸多西拉敏的合成方法，具体包括以下三步反应：1、苯乙酮和2‑溴吡啶在丁基锂条件下合成2‑吡啶基苯基甲基甲醇；2、2‑吡啶基苯基甲基甲醇与2‑二甲胺基氯乙烷在有机碱作用下生成多西拉敏游离碱；3、多西拉敏游离碱最后与琥珀酸成盐生成琥珀酸多西拉敏。本合成方法原料易得、收率高、成本低、每一步产物都不需要经色谱柱分离即可得到合格产品、工艺简单、后处理简单、工艺全安可靠，适合工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】
一种琥珀酸多西拉敏的合成方法
本专利技术属于医药技术和有机合成
，具体涉及一种乙醇胺类抗组胺药物琥珀酸多西拉敏的合成方法。
技术介绍
琥珀酸多西拉敏是一类乙醇胺类药物，具有抗组胺作用、抗胆碱作用和显著的镇静作用，其活性强而胃肠道副作用低等特点，适用于多种过敏性皮肤病，枯草热，过敏性鼻炎，哮喘性支气管炎等，琥珀酸多西拉敏属于非精神类，非管制的非处方药，1978年10月FDA批准CHATTEM公司的多西拉敏25mg片剂上市，用于帮助减轻入睡困难，1979年成为OTC，1996年9月批准和2004年8月批准LNK公司的仿制药上市。2013年4月8日FDA批准Diclegis(琥珀酸多西拉敏和盐酸吡哆醇)为口服缓释片，用于治疗对保守处理反应不佳的妊娠发生恶心和呕吐妇女。目前琥珀酸多西拉敏的化学合成技术都是以2-乙酰基吡啶为起始原料，与碘苯或溴苯制成的Grignard试剂反应生成重要中间体2-吡啶基苯基甲基甲醇，2-吡啶基苯基甲基甲醇再与2-二甲胺基氯乙烷在有机碱作用下生成多西拉敏即N、N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺，最后与琥珀酸成盐即得到琥珀酸多西拉敏。中国专利CN102108059专利公开了一种以2-乙酰基吡啶为起始原料，与溴苯制成的Grignard试剂反应生成重要中间体2-吡啶基苯基甲基甲醇，再与2-二甲胺基氯乙烷在有机碱作用下生成多西拉敏，该法：1、采用了工业大规模生产不能实现的高真空(129-134℃/0.5mmHg)精馏对2-吡啶基苯基甲基甲醇进行纯化；2、最终产品多西拉敏需要通过柱层析分离纯化，这种纯化方法要实现大规模工业化生产是不可能的；3、收率低；4、熔点偏低为101-103℃，达不到美国药典规定要求为103-108℃，显然是纯度不够，才会使熔点偏低；4、会产生有毒苯副产物。如式一所示：中国专利CN103524403公布了的方法与CN102108059基本一致，只是用碘苯来代替溴苯，起始原料也是2-乙酰基吡啶，该法克服了CN102108059专利存在的部份缺点，不用高真空蒸馏来提纯2-吡啶基苯基甲基甲醇，但还是不能满足工业化生产的要求，1、制备2-吡啶基苯基甲基甲醇需用混合溶剂结晶或柱层析分离提纯，且没有给出熔点数据；2、最终产品多西拉敏需要通过柱层析纯化；3、会产生有毒苯副产物。如式二所示：中国专利用CN105001149公布了用2-苯甲酰基吡啶和溴甲烷制备重要中间体2-吡啶基苯基甲基甲醇的合成方法，该法是以2-苯甲酰基吡啶为起始原料，与溴甲烷制成Grignard试剂反应来合成重要中间体2-吡啶基苯基甲基甲醇，该工艺使用的起始原料2-苯甲酰基吡啶商业上不易得到、成本高，另外溴甲烷常温下为气体，运输和贮存条件苛刻，不适合工业化大生产。如式三所示：综上所述，目前制备琥珀酸多西拉敏的化学合成技术存在诸多不足如收率低、后处理繁琐、成本高、毒性大，不能工业化大生产等，因此，研究开发一条安全可靠、原料易得、收率高、成本低、后处理简单，适合工业化大生产的琥珀酸多西拉敏工艺具有重大意义。
技术实现思路
基于此，为了克服上述现有技术的缺陷，本专利技术提供了一种新的琥珀酸多西拉敏的化学合成方法。为了实现上述专利技术目的，本专利技术采取了以下技术方案：一种琥珀酸多西拉敏的合成方法，包括以下步骤：(1)、按醚类溶剂与2-溴吡啶的重量比为2-10：1的比例，在醚类溶剂中加入2-溴吡啶，然后在-80～0℃无水无氧条件下向反应液中滴加摩尔浓度为2.5MOL/L的丁基锂正己烷溶液，所述丁基锂正己烷溶液与2-溴吡啶的投料摩尔比为0.9～1.2：1，同温反应1小时，然后在-80～0℃下继续滴加由苯乙酮和醚类溶剂组成的溶液，所述2-溴吡啶与苯乙酮的投料摩尔比为0.9～1.2：1，同温反应30分钟后让其升温到-30℃以下，并在此温度下反应2-3小时，再在氮气保护下控制温度在0℃以下慢慢加入10-20％的盐酸溶液使反应液pH值为3-4，分离有机层，有机层再用10-20％的盐酸溶液提取一次，水相合并用回收的醚类溶剂洗涤1～2次，水相先用活性炭脱色再用20％氨水碱化使pH值为9-10并降温到-5～0℃后析出黄色固体，过滤后滤饼用0-5℃的水洗涤后得黄色固体，将得到的固体加入醚类溶剂溶解后分出水相并干燥脱色，过滤，减压浓缩出部分溶剂后降温到-5～0℃进行结晶，得到白色结晶即为重要中间体2-吡啶基苯基甲基甲醇；(2)、将2-吡啶基苯基甲基甲醇加入甲苯或二甲苯中加热回流使反应体系水份小于0.1％，将反应液降温到室温，在激烈搅拌和氮气保护下，控制反应液温度为30-50℃，分批慢慢加入有相强碱或碱金属，升温到60℃下反应1小时再在70℃下反应1小时，在80℃下反应1小时，在90℃下反应1小时，100℃下反应1小时，110℃下回流反应1小时直到所加碱全部反应完毕；所述有相强碱或碱金属与2-吡啶基苯基甲基甲醇的摩尔比为0.9-1.5：1；然后降温90-100℃下，将2-二甲胺基氯乙烷甲苯或二甲苯溶液在5-6小时内加入，所述2-吡啶基苯基甲基甲醇与2-二甲胺基氯乙烷的投料摩尔比为1：0.8～2，100℃加热回流18-28小时后降温，氮气保护下在15-25℃下滴加冰水猝灭反应，搅拌1小时后，分出水相，有机相继续用冰水洗涤，分出水相，有机相再加入15-20％有机酸溶液使反应液pH＝3-4，搅拌30分钟后，分出水相，重复操作两次，并用所有水相，水相再用回收甲苯或二甲苯反洗2～3次，室温加入活性炭脱色后过滤，滤液在15-25℃下加10％氢氧化钠使pH为10-11，再加入环己烷提取水相三次，有机相再用10-15％盐水洗二次，无水硫酸钠干燥后，在45℃下减压浓缩至干得黄色油状物即为多西拉敏，化学名为N、N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺；(3)、将步骤(2)得到的多西拉敏溶于2～10重量的有机溶剂中，加入药用活性炭脱色后，在45-50℃下加入琥珀酸，析出结晶，慢慢降温至10℃，搅拌结晶1小时后抽滤，再用预冷的有机溶剂洗涤，真空干燥，即得琥珀酸多西拉敏结晶；所述多西拉敏与琥珀酸的摩尔比为1：0.8-1.2。在其中一些实施例中，步骤1)中所述醚类溶剂为乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃，优选乙醚、异丙醚、四氢呋喃中的一种或几种。最优选为异丙醚。在其中一些实施例中，步骤1)中所述醚类溶剂与2-溴吡啶的重量比为3-6:1。在其中一些实施例中，所述醚类溶剂与2-溴吡啶的重量比为4：1。在其中一些实施例中，步骤1)中所述反应温度为-70～-30℃。在其中一些实施例中，所述反应温度为-65～-55℃。在其中一些实施例中，步骤1)中所述醚类溶剂与固体的重量比为1～10：1。在其中一些实施例中，所述醚类溶剂与固体的重量比为2～4：1。在其中一些实施例中，所述醚类溶剂与固体的重量比为2：1。在其中一些实施例中，步骤1)中所述正丁基锂正已烷溶液与2-溴吡啶的投料比为1～1.1：1。在其中一些实施例中，所述正丁基锂正已烷溶液与2-溴吡啶的投料比为1.05：1。在其中一些实施例中，步骤1)中所述2-溴吡啶与苯乙酮的投料摩尔比为1.0～1.1：1。在其中一些实施例中，所述2-溴吡啶与苯乙酮的投料摩尔比为1.05：1。在其中一些实施本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种琥珀酸多西拉敏的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)、按醚类溶剂与2‑溴吡啶的重量比为2‑10：1的比例，在醚类溶剂中加入2‑溴吡啶，然后在‑80～0℃无水无氧条件下向反应液中滴加摩尔浓度为2.5MOL/L的丁基锂正己烷溶液，所述丁基锂正己烷溶液与2‑溴吡啶的投料摩尔比为0.9～1.2：1，同温反应1小时，然后在‑80～0℃下继续滴加由苯乙酮和醚类溶剂组成的溶液，所述2‑溴吡啶与苯乙酮的投料摩尔比为0.9～1.2：1，同温反应30分钟后让其升温到‑30℃以下，并在此温度下反应2‑3小时，再在氮气保护下控制温度在0℃以下慢慢加入10‑20％的盐酸溶液使反应液pH值为3‑4，分离有机层，有机层再用10‑20％的盐酸溶液提取一次，水相合并用回收的醚类溶剂洗涤1～2次，水相先用活性炭脱色再用20％氨水碱化使pH值为9‑10并降温到‑5～0℃后析出黄色固体，过滤后滤饼用0‑5℃的水洗涤后得黄色固体，将得到的固体加入醚类溶剂溶解后分出水相并干燥脱色，过滤，减压浓缩出部分溶剂后降温到‑5～0℃进行结晶，得到2‑吡啶基苯基甲基甲醇；(2)、将2‑吡啶基苯基甲基甲醇加入甲苯或二甲苯中加热回流使反应体系水份小于0.1％，将反应液降温到室温，在激烈搅拌和氮气保护下，控制反应液温度为30‑50℃，分批慢慢加入有相强碱或碱金属，升温到60℃下反应1小时再在70℃下反应1小时，在80℃下反应1小时，在90℃下反应1小时，100℃下反应1小时，110℃下回流反应1小时直到所加碱全部反应完毕；所述有相强碱或碱金属与2‑吡啶基苯基甲基甲醇的摩尔比为0.9‑1.5：1；然后降温90‑100℃下，将2‑二甲胺基氯乙烷甲苯或二甲苯溶液5‑6小时内加入，所述2‑吡啶基苯基甲基甲醇与2‑二甲胺基氯乙烷的投料摩尔比为1：0.8～2，100℃加热回流18‑28小时后降温，氮气保护下在15‑25℃下滴加冰水猝灭反应，搅拌1小时后，分出水相，有机相继续用冰水洗涤，分出水相，有机相再加入15‑20％有机酸溶液使反应液pH＝3‑4，搅拌30分钟后，分出水相，重复操作两次，并用所有水相，水相再用回收甲苯或二甲苯反洗2～3次，室温加入活性炭脱色后过滤，滤液在15‑25℃下加10％氢氧化钠使pH为10‑11，再加入环己烷提取水相三次，有机相再用10‑15％盐水洗二次，无水硫酸钠干燥后，在45℃下减压浓缩至干得多西拉敏；(3)、将步骤(2)得到的多西拉敏溶于2～10重量的有机溶剂中，加入药用活性炭脱色后，在45‑50℃下加入琥珀酸，析出结晶，慢慢降温至10℃，搅拌结晶1小时后抽滤，再用预冷的有机溶剂洗涤，真空干燥，即得琥珀酸多西拉敏结晶；所述多西拉敏与琥珀酸的摩尔比为1：0.8‑1.2。...

【技术特征摘要】
1.一种琥珀酸多西拉敏的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)、按醚类溶剂与2-溴吡啶的重量比为2-10：1的比例，在醚类溶剂中加入2-溴吡啶，然后在-80～0℃无水无氧条件下向反应液中滴加摩尔浓度为2.5MOL/L的丁基锂正己烷溶液，所述丁基锂正己烷溶液与2-溴吡啶的投料摩尔比为0.9～1.2：1，同温反应1小时，然后在-80～0℃下继续滴加由苯乙酮和醚类溶剂组成的溶液，所述2-溴吡啶与苯乙酮的投料摩尔比为0.9～1.2：1，同温反应30分钟后让其升温到-30℃以下，并在此温度下反应2-3小时，再在氮气保护下控制温度在0℃以下慢慢加入10-20％的盐酸溶液使反应液pH值为3-4，分离有机层，有机层再用10-20％的盐酸溶液提取一次，水相合并用回收的醚类溶剂洗涤1～2次，水相先用活性炭脱色再用20％氨水碱化使pH值为9-10并降温到-5～0℃后析出黄色固体，过滤后滤饼用0-5℃的水洗涤后得黄色固体，将得到的固体加入醚类溶剂溶解后分出水相并干燥脱色，过滤，减压浓缩出部分溶剂后降温到-5～0℃进行结晶，得到2-吡啶基苯基甲基甲醇；(2)、将2-吡啶基苯基甲基甲醇加入甲苯或二甲苯中加热回流使反应体系水份小于0.1％，将反应液降温到室温，在激烈搅拌和氮气保护下，控制反应液温度为30-50℃，分批慢慢加入有相强碱或碱金属，升温到60℃下反应1小时再在70℃下反应1小时，在80℃下反应1小时，在90℃下反应1小时，100℃下反应1小时，110℃下回流反应1小时直到所加碱全部反应完毕；所述有相强碱或碱金属与2-吡啶基苯基甲基甲醇的摩尔比为0.9-1.5：1；然后降温90-100℃下，将2-二甲胺基氯乙烷甲苯或二甲苯溶液5-6小时内加入，所述2-吡啶基苯基甲基甲醇与2-二甲胺基氯乙烷的投料摩尔比为1：0.8～2，100℃加热回流18-28小时后降温，氮气保护下在15-25℃下滴加冰水猝灭反应，搅拌1小时后，分出水相，有机相继续用冰水洗涤，分出水相，有机相再加入15-20％有机酸溶液使反应液pH＝3-4，搅拌30分钟后，分出水相，重复操作两次，并...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴新荣，
申请(专利权)人：珠海市海瑞德生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44