一种制备α‑(4‑氯苯基)吡啶‑2‑甲醇的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备α‑(4‑氯苯基)吡啶‑2‑甲醇的方法，涉及有机合成技术领域，以2‑氰基吡啶为起始原料，先与对氯溴苯的格氏试剂经格氏反应生成α‑(4‑氯苯基)吡啶‑2‑甲酮，再与硼氢化钠经还原反应得到α‑(4‑氯苯基)吡啶‑2‑甲醇。本发明专利技术所述合成方法所用原料对生产设备无腐蚀性，且所用溶剂均可经回收后重复利用，符合绿色化学的理念，降低了环境污染的危害，并且节约了生产成本；并且产物α‑(4‑氯苯基)吡啶‑2‑甲醇纯度与收率均较高，总摩尔收率达到70％以上。

A process for preparing alpha (4 chlorophenyl) pyridine 2 methanol method

The invention discloses a method for preparing alpha (4 chlorophenyl) pyridine 2 methanol method, relates to the technical field of organic synthesis, with 2 cyanopyridines as the starting material, first with Grignard reagent of bromobenzene chloride through Grignard reaction to generate alpha (4 chlorophenyl) pyridine 2 ketone then, with the sodium borohydride reduction reaction by alpha (4 chlorophenyl) pyridine 2 methanol. The synthesis method of the raw material is non corrosive to the production equipment, and the solvent can be reused after recovering, in line with the concept of green chemistry, the harm of reducing environmental pollution, and saving the production cost; and the product of alpha (4 chlorophenyl) pyridine 2 methanol purity and yield are all high, the total molar yield reached above 70%.

【技术实现步骤摘要】
一种制备α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇的方法
：本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种制备α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇的方法。
技术介绍
：α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇是用于生产合成马来酸卡比沙明的重要原料，2013年4月3日，美国食品和药品管理局(FDΑ)批准了马来酸卡比沙敏缓释剂，用于2岁及以上儿童的季节性和常年性过敏性鼻炎的治疗。卡比沙明是一种温和镇静抗组织胺类药物，过去数年内被证明安全和有效。2006年以前卡比沙明被广泛使用，有很多包含卡比沙明的复合制剂，包括固体缓释药物。然而，大多数这些老的药物都没有通过FDΑ严格的审批过程。随着药效研究实施的开展，除了两种速释剂型外，FDΑ去除了所有没有通过审批的药物，马来酸卡比沙敏则“给得益于速释剂型的病人和医生创造了选择的空间”。现阶段，制备α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇的方法主要以2-溴吡啶为原料，用对氯苯甲醛、镁屑、2-氯丙烷等，在溶剂中通过格式交换反应制备α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇。该合成方法的文献摩尔收率只有60％，且成本昂贵，不适于大批量生产。
技术实现思路
：本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种收率高、成本低廉、工艺条件稳定、操作简单、适用于规模化生产的制备α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇的方法。本专利技术所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：一种制备α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇的方法，以2-氰基吡啶为起始原料，先与对氯溴苯的格氏试剂经格氏反应生成α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲酮，再与硼氢化钠经还原反应得到α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇。具体制备步骤如下：(1)格氏反应：氮气保护下，先将对氯溴苯、镁屑和四氢呋喃加热反应生成格氏试剂，再降温滴加2-氰基吡啶，反应结束后降温，并加水淬灭反应，调节pH值至5，分液得有机相，然后加乙酸乙酯提取反应产物，浓缩溶剂后用石油醚析晶得到产物粗品，粗品经石油醚和乙酸乙酯重结晶得到α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲酮纯品；(2)还原反应：先加入α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲酮和反应溶剂，降温加入硼氢化钠，反应结束后将反应液浓缩至干，并加水搅拌，抽滤得产物粗品，再加乙酸乙酯和活性炭脱色，最后经石油醚和乙酸乙酯重结晶得到α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇。所述步骤(1)中格式试剂制备温度55～65℃，格氏反应温度-10～0℃。所述步骤(2)中反应溶剂为95％乙醇溶液，反应温度0～10℃，活性炭为772型活性炭。本专利技术的有益效果是：(1)所述合成方法不涉及高温高压反应，反应条件温和，工艺安全稳定，通过析晶和重结晶操作即可纯化产物，适于工业化生产；(2)所述合成方法所用原料对生产设备无腐蚀性，且所用溶剂均可经回收后重复利用，符合绿色化学的理念，降低了环境污染的危害，并且节约了生产成本；(3)通过所述合成方法制备的产物α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇纯度与收率均较高，总摩尔收率达到70％以上，纯度达到99％以上。具体实施方式：为了使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。实施例110L玻璃反应器配机械搅拌，温度计，氮气保护下，先用镁屑、对氯苯甲醛和四氢呋喃加热反应生成格式液，再降温滴加2-氰基吡啶，反应至无原料2-氰基吡啶剩余，降温进行后处理，加水淬灭，调pH值至5左右，分液得有机相，加乙酸乙酯提取反应产物，浓缩溶剂后用石油醚析晶得到第一步产物粗品，用石油醚和乙酸乙酯纯化得到纯品第一步产物。先加入第一步产物和95％乙醇，降温加入硼氢化钠，反应至无原料进行后处理，将体系浓缩至干，加水搅拌，抽滤得粗品，后加乙酸乙酯和活性炭脱色，用石油醚和乙酸乙酯纯化得到纯品产物α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇，总摩尔收率为70％，纯度99.5％。实施例210L玻璃反应器配机械搅拌，温度计，氮气保护下，先用镁屑、对氯苯甲醛和四氢呋喃加热反应生成格式液，再降温滴加2-氰基吡啶，反应至无原料2-氰基吡啶剩余，降温进行后处理，加水淬灭，调pH值至5左右，分液得有机相，加乙酸乙酯提取反应产物，浓缩溶剂后用石油醚析晶得到第一步产物粗品，用石油醚和乙酸乙酯纯化得到纯品第一步产物。先加入第一步产物和95％乙醇，降温加入硼氢化钠，反应至无原料进行后处理，将体系浓缩至干，加水搅拌，抽滤得粗品，后加乙酸乙酯和活性炭脱色，用石油醚和乙酸乙酯纯化得到纯品产物α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇，总摩尔收率为72％，纯度99.6％。实施例310L玻璃反应器配机械搅拌，温度计，氮气保护下，先用镁屑、对氯苯甲醛和四氢呋喃加热反应生成格式液，再降温滴加2-氰基吡啶，反应至无原料2-氰基吡啶剩余，降温进行后处理，加水淬灭，调pH值至5左右，分液得有机相，加乙酸乙酯提取反应产物，浓缩溶剂后用石油醚析晶得到第一步产物粗品，用石油醚和乙酸乙酯纯化得到纯品第一步产物。先加入第一步产物和95％乙醇，降温加入硼氢化钠，反应至无原料进行后处理，将体系浓缩至干，加水搅拌，抽滤得粗品，后加乙酸乙酯和活性炭脱色，用石油醚和乙酸乙酯纯化得到纯品产物α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇，总摩尔收率为70％，纯度99.6％。实施例410L玻璃反应器配机械搅拌，温度计，氮气保护下，先用镁屑、对氯苯甲醛和四氢呋喃加热反应生成格式液，再降温滴加2-氰基吡啶，反应至无原料2-氰基吡啶剩余，降温进行后处理，加水淬灭，调pH值至5左右，分液得有机相，加乙酸乙酯提取反应产物，浓缩溶剂后用石油醚析晶得到第一步产物粗品，用石油醚和乙酸乙酯纯化得到纯品第一步产物。先加入第一步产物和95％乙醇，降温加入硼氢化钠，反应至无原料进行后处理，将体系浓缩至干，加水搅拌，抽滤得粗品，后加乙酸乙酯和活性炭脱色，用石油醚和乙酸乙酯纯化得到纯品产物α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇，总摩尔收率为75％，纯度99.5％。以上显示和描述了本专利技术的基本原理和主要特征和本专利技术的优点。本行业的技术人员应该了解，本专利技术不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本专利技术的原理，在不脱离本专利技术精神和范围的前提下，本专利技术还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本专利技术范围内。本专利技术要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备α‑(4‑氯苯基)吡啶‑2‑甲醇的方法，其特征在于：以2‑氰基吡啶为起始原料，先与对氯溴苯的格氏试剂经格氏反应生成α‑(4‑氯苯基)吡啶‑2‑甲酮，再与硼氢化钠经还原反应得到α‑(4‑氯苯基)吡啶‑2‑甲醇。

【技术特征摘要】
1.一种制备α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇的方法，其特征在于：以2-氰基吡啶为起始原料，先与对氯溴苯的格氏试剂经格氏反应生成α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲酮，再与硼氢化钠经还原反应得到α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇。2.根据权利要求1所述的制备α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇的方法，其特征在于，具体制备步骤如下：(1)格氏反应：氮气保护下，先将对氯溴苯、镁屑和四氢呋喃加热反应生成格氏试剂，再降温滴加2-氰基吡啶，反应结束后降温，并加水淬灭反应，调节pH值至5，分液得有机相，然后加乙酸乙酯提取反应产物，浓缩溶剂后用石油醚析晶得到产物粗品，粗品经石油醚和乙酸乙酯重结晶得到α...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨青，赵士民，徐剑霄，孙家乐，
申请(专利权)人：蚌埠中实化学技术有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34