DNT-琥珀酸盐及其制备方法技术

本发明专利技术提供了（Ｓ）－Ｎ，Ｎ－二甲基－３－（１－萘氧基）－３－（２－噻吩基）丙胺琥珀酸盐（ＤＮＴ－琥珀酸盐）和ＤＮＴ－琥珀酸盐的多晶型物、ＤＮＴ－琥珀酸盐及其多晶型物的组合物、ＤＮＴ－琥珀酸盐及其多晶型物的制备方法和由ＤＮＴ－琥珀酸盐来制备盐酸度洛西汀的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
皆景技术进行反应(a阶段)，随后用氯甲酸苯酯或者氯曱酸三氯乙酯进行脱曱基 化(b阶段)和碱性水解(c阶段)来制备度洛西汀的方法，其根据下面的 方案来进行。阶段阶段bDNTDLX-HCIHCI/溶剂 阶段d阶段cR-OHDLX-碱R=苯基，三氯乙基度洛西汀在乙酸乙酯中向它的盐酸盐的转化(d阶段)描述在U.S. 专利No.5491243和Wheeler, W丄等人，《/. Z^6e/. Q ^.d/op/zamz， 1995, 36, 312中。如上面的方案所示，DNT是一种制备度洛西汀的中间体。 DNT具有代替仲胺的N，N-二曱基基团。U.S.专利No.5023269描述了用DNT来制备DNT-草酸盐。 参见实施例1。U.S.专利No.5023269的草酸盐应用于工业加工中是有问题的。草酸必须被用来制备草酸盐。草酸是高毒性的。因此，在本领 域中需要使用 一种适于工业规模的方法制备具有相对高纯度的度洛 西汀HC1。立体化学纯度在药物领域中非常重要，其中许多大部分的 处方药表现出手性，并且两种异构体表现出不同的作用。此外，光学 纯度也是重要的，因为某些异构体实际上可能是有毒的，而非简单的惰性。因此需要以高对映体纯度获得度洛西汀HC1的期望的对映体。DNT的组合物经常被对映体杂质所污染。这种对映体杂质 通常延续到最终的药物产品，即度洛西汀HC1。本申请人已经发现如 EP专利No.457559中所进行的草酸盐的形成不会降^[氐该对映体杂质 (对映体R)的量。因此本领域需要一种降低存在于DNT中的对映体R 的量的方法。在一种实施方案，本专利技术提供一种化合物(DNT-琥珀酸盐), 其具有下式<formula>formula see original document page 9</formula>在另外一种实施方案中，本专利技术提供一种制备度洛西汀的 药学上可接受的盐的方法，其包括将DNT、溶剂与琥珀酸相组合来形 成反应混合物，从该反应混合物中沉淀DNT-琥珀酸盐，任选地乂人乙 酸乙酯中再结晶DNT琥珀酸盐，将该DNT琥珀酸盐转化为DNT,将 D N T转化为度洛西汀，和将该度洛西汀转化为度洛西汀的药学上可接受的盐，其中所述的溶剂选自d.8醇、C3.7酯、C3-8醚、Cw酮、C6.12 芳烃、乙腈、水和它们的混合物。在另外一种实施方案，本专利技术提供一种DNT-琥珀酸盐的晶型<formula>formula see original document page 9</formula>特征在于粉末X射线衍射谱具有在大约15.3°、 17.9°、 18.5°和 22.5。 26 ±0.2。 20的峰。在另外一种实施方案中，本专利技术提供一种DNT-琥珀酸盐的专利技术概述 晶型:特征在于粉末X射线衍射谱具有在大约18.9。和21.3。 20±0.2。 29的峰。附图说明图1表示了 a晶型DNT-琥珀酸盐的粉末X射线衍射语；和 图2表示了 p晶型DNT-琥珀酸盐的粉末X射线衍射谱。专利技术详述本专利技术提供DNT-琥珀酸盐，其可以用式C23H27N05S和下 面的结构来表示DNT-琥珀酸盐优选是^皮分离为固体，并更优选^皮分离为晶体。 DNT-琥珀酸盐用作制备DNT的中间体盐，其是度洛西汀的中间体， 其允许获得这样的相对高纯度的盐酸盐，而无草酸盐的许多缺点。DNT-琥珀酸盐的使用提供了用草酸盐观察不到的对映体 清洁效果。该清洁效果是由获得DNT-琥珀酸盐的方法所产生的，其 产生了比在DNT初始物料中存在的更高的S对映体与R对映体的比 率。DNT-琥珀酸盐可以以选自下面的数据来表征HNMR(400 MHz, CDC13 dfi) S(ppm): 10.00 (s， 2H), 8.34 (d，风2 Hz, IH)， 7.84 (d， Hz, IH)， 7.56 (叫2H), 7.47 (d, Hz, IH)， 7.30 (m， 2H), 7.14 (d， /-3.5 Hz, 1H), 7.00 (t， >4.3 Hz, 1H), 6.89 (d， /=7.7 Hz, 1H), 5.85 (t， /=6.2 Hz, IH)， 3,14 (m， 2H), 2.70 (s， 5H)， 2.63 (s， 6H)， 2.50 (m, 1H); 13C ('H〉NMR (100 MHz): S 178.0， 152.5， 143.2,134.5， 127.6, 126.8,, 126.4， 125.9, 125.8， 125.6， 125.4， 125.2， 125.1， 121.6, 121.1， 107.0， 73.7, 54.5， 43.1， 33.9， 31.2; and FAB MS: m/z 312 (+, 100%).本专利技术还4是供一种制备DNT琥珀酸盐的方法。DNT琥珀酸 盐可以通过将DNT和琥珀酸相组合来产生反应混合物而制备。DNT 琥珀酸盐在这样的反应混合物中通过DNT和琥珀酸相接触来形成。在一种实施方案中，将DNT在溶剂中的溶液或者悬浮液与 琥珀酸相组合来形成反应混合物，随后从该混合物中回收DNT-琥珀 酸盐。DNT琥珀酸盐的制备可以通过将DNT溶解在溶剂中，将该溶 液和琥珀酸相组合来形成反应混合物，和从该混合物中沉淀DNT-琥珀酸盐来进行。所述的有机溶剂可以选自d-8醇、Cw酯、C3-8醚、(:6.12芳烃、乙腈、水和它们的混合物。优选地，该溶剂选自正丁醇、 乙酸乙酯、MTBE、甲苯和水。更优选地，该溶剂选自乙酸乙酯、MTBE 和正丁醇。在一种实施方案中，DNT、琥珀酸和至少一种溶剂大约在 室温相结合来形成反应混合物。在这样的反应混合物中的琥珀酸存在 量优选达到饱和程度。然后DNT琥珀酸盐从这样的混合物中沉淀。 这样的沉淀可以自己发生或者引导发生。在沉淀之前、之中或之后可 以搅拌所述的反应混合物。在另外一种实施方案中，将琥珀酸和DNT在溶剂中加热来 形成反应混合物。加热可以在A人大约室温到大约所述溶剂的回 流温度 来进行。DNT琥珀酸盐在该反应混合物中形成。该反应混合物然后可 以冷却来j更于回收DNT琥珀酸盐，特别是通过沉淀来回收DNT琥珀 酸盐。冷却通常进行到大约50。C或者更低的温度，优选大约是室温， 来便于沉淀。在沉淀之前、之中或之后可以搅拌该反应混合物。可以通过常规的技术例如过滤来回收在任何上述实施方案 中所形成的沉淀物。该沉淀物可以在环境压力或减压下，或者在高温 下进行千燥。在一种实施方案中，该沉淀物在室温下，在真空条件(例 如小于lOOmmHg)下干燥。在一种实施方案中，该沉淀物是在50。C和小于大约lOOmmHg的压力下进行干燥的。本专利技术的DNT-琥珀酸盐可以以不同的多晶型形式来制备。 多晶型化，不同晶型的存在，是一些分子和分子络合物的一种性质。 单个分子例如DNT-琥珀酸盐可以引起多种晶型，所述的晶型具有不 同的晶体结构和物理性能如熔点、X射线衍射谱、红外吸收指紋图 (infrared absorption fingerprint)和固态NMR谱。 一种晶型可以产生与 另外一种晶型不同的热行为。热行为可以在实验室通过这样的技术例 如毛细管熔点本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物（ＤＮＴ－琥珀酸盐），其具有下式：　＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S伊尼，M阿布拉莫夫，T科尔泰，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]