光学活性二胺化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种光学活性二胺化合物的制备方法，其包括如下步骤：步骤1：在醇和水的混合溶剂中以及季铵盐的作用下，化合物(0)和叠氮金属盐反应，得到化合物(1)；步骤2：化合物(1)与有机膦试剂反应后，再与有机胺盐酸盐反应，得到化合物(2)；步骤3：在醇和水的混合溶剂中以及季铵盐的作用下，化合物(2)和叠氮金属盐反应，得到化合物(3)；步骤4：在碱的存在下，化合物(3)和二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物(4)；步骤5：化合物(4)与有机膦试剂反应，得到化合物(5)，即所述光学活性二胺化合物。该制备方法反应收率高，选择性高，副产物少，产物纯度高，后处理过程简单。后处理过程简单。

【技术实现步骤摘要】
光学活性二胺化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，特别是涉及一种光学活性二胺化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]式(A)化合物或其药学上可接受的盐对激活的凝血因子X(FXa)具有抑制作用，可用作血栓和/或栓塞性疾病的预防或治疗药物。式(5)所示的光学活性二胺化合物是用于制备式(A)化合物的重要中间体。
[0003][0004]专利WO2007/032498公开了使用光学活性二胺衍生物(5)作为制备中间体制备化合物(A)的方法，并且公开了在酰胺溶剂如N,N
‑
二甲基甲酰胺中使用叠氮化钠和十二烷基吡啶鎓盐处理化合物(7)来制备化合物(5)的方法。其反应式如下：
[0005][0006]其中，BOC表示叔丁氧碳基，Ms表示甲磺酰基。
[0007]该方法具有以下问题：
[0008](a)制备化合物(6)使用N,N
‑
二甲基甲酰胺溶剂，此溶剂会产生基因毒性杂质，后处理所产生的废水难处理，对环境不友好。
[0009](b)制备化合物(6)的反应中会产生10％
‑
15％的手性异构体，收率低。
[0010](c)化合物(5)是通过在pd金属催化加氢下还原反应制备，Pd金属价格昂贵，反应安全风险大，设备要求高，成本高。
[0011]专利WO 2014/157653公开了使用氯磺酸异氰酸酯和叔丁醇构建磺胺结构，再与甲磺酰氯反应，制备化合物(9)，经过脱甲磺酰基关环制备化合物(8)，然后脱磺酰基开环制备化合物(5)的方法。其反应式如下：
[0012][0013]该方法具有以下问题：
[0014](1)制备化合物(9)使用氯磺酸异氰酸酯试剂，此试剂为高危险试剂，反应安全风险高。
[0015](2)制备化合物(5)中使用吡啶溶剂，此试剂为致病有害试剂。
[0016](3)制备化合物(5)的整个过程中，产生的杂质多，需要柱层析纯化，结晶等工序，操作繁琐，收率低。

技术实现思路

[0017]基于此，本专利技术提供了一种高效、高收率、高选择性制备光学活性二胺化合物的新方法，该制备方法反应收率高，选择性高，副产物少，产物纯度高，后处理过程简单，成本低，操作简单等优势。
[0018]本专利技术具体包括如下技术方案。
[0019]一种光学活性二胺化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0020]步骤1：在醇和水的混合溶剂中以及季铵盐的作用下，化合物(0)和叠氮金属盐反应，得到化合物(1)；
[0021]步骤2：化合物(1)与有机膦试剂反应后，再与有机胺盐酸盐反应，得到化合物(2)；
[0022]步骤3：在醇和水的混合溶剂中以及季铵盐的作用下，化合物(2)和叠氮金属盐反应，得到化合物(3)；
[0023]步骤4：在碱的存在下，化合物(3)和二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物(4)；
[0024]步骤5：化合物(4)与有机膦试剂反应，得到化合物(5)，即所述光学活性二胺化合物；
[0025]各化合物的结构式如下：
[0026][0027]在其中一些实施例中，步骤1所述混合溶剂为乙醇和水的混合溶剂。
[0028]在其中一些实施例中，步骤1所述混合溶剂为体积比为2
‑
4：1的乙醇和水的混合溶剂。
[0029]在其中一些实施例中，步骤1所述季铵盐为氯化铵。
[0030]在其中一些实施例中，步骤1所述叠氮金属盐为叠氮化钠。
[0031]在其中一些实施例中，步骤1中所述化合物(0)、季铵盐和叠氮金属盐的摩尔比为1：1
‑
1.5：1
‑
1.5。
[0032]在其中一些实施例中，步骤1所述反应的温度为50℃
‑
65℃，反应的时间为4小时
‑
8小时。
[0033]在其中一些实施例中，步骤2所述有机膦试剂为三苯基膦。
[0034]在其中一些实施例中，步骤2所述的有机胺盐酸盐为三乙胺盐酸盐。
[0035]在其中一些实施例中，步骤2所述反应的溶剂为乙腈和/或四氢呋喃。
[0036]在其中一些实施例中，步骤2所述化合物(1)、有机膦试剂和有机胺盐酸盐的摩尔比为1：1
‑
1.2：1
‑
1.2。
[0037]在其中一些实施例中，步骤2所述化合物(1)与有机膦试剂反应的温度为45℃
‑
60℃，时间为1h
‑
3h；步骤2所述再与有机胺盐酸盐反应的温度为45℃
‑
60℃，时间为1h
‑
3h。
[0038]在其中一些实施例中，步骤3所述混合溶剂为乙醇和水的混合溶剂。
[0039]在其中一些实施例中，步骤3所述混合溶剂为体积比为1：1
‑
1.5的乙醇和水的混合溶剂。
[0040]在其中一些实施例中，步骤3包括：将化合物(2)的水溶液用氨水调节pH为5
‑
6，再将所得混合溶液滴加到醇、季铵盐和叠氮金属盐的混合液中，反应。
[0041]在其中一些实施例中，步骤3所述季铵盐为氯化铵。
[0042]在其中一些实施例中，步骤3所述叠氮金属盐为叠氮化钠。
[0043]在其中一些实施例中，步骤3所述化合物(2)、季铵盐和叠氮金属盐的摩尔比为1：1
‑
1.5：1
‑
1.5。
[0044]在其中一些实施例中，步骤3所述反应的温度为50℃
‑
60℃，反应的时间为5h
‑
7h。
[0045]在其中一些实施例中，步骤4所述碱为碳酸钠。
[0046]在其中一些实施例中，步骤4所述反应的溶剂为水。
[0047]在其中一些实施例中，步骤4所述反应的温度为0℃
‑
10℃，反应的时间为1h
‑
3h。
[0048]在其中一些实施例中，步骤4所述化合物(3)、碱和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1.5
‑
2.5：1
‑
1.3。
[0049]在其中一些实施例中，步骤5所述反应的溶剂为无水乙醇和/或无水甲醇。
[0050]在其中一些实施例中，步骤5所述反应的温度为10℃
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35℃，反应的时间为2h
‑
4h。
[0051]在其中一些实施例中，步骤5所述反应的温度为10℃
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20℃，
[0052]在其中一些实施例中，步骤5所述化合物(4)和有机膦试剂的摩尔比为1：1
‑
1.3。
[0053]本专利技术提供了一种用于制备光学活性二胺化合物(化合物(5))的新方法，该方法首先将化合物(0)通过叠氮金属盐的开环反应，高收率得到化合物(1)，化合物(1)与有机膦试剂关环反应得到化合物(2)，化合物(2)再次本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种光学活性二胺化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1：在醇和水的混合溶剂中以及季铵盐的作用下，化合物(0)和叠氮金属盐反应，得到化合物(1)；步骤2：化合物(1)与有机膦试剂反应后，再与有机胺盐酸盐反应，得到化合物(2)；步骤3：在醇和水的混合溶剂中以及季铵盐的作用下，化合物(2)和叠氮金属盐反应，得到化合物(3)；步骤4：在碱的存在下，化合物(3)和二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物(4)；步骤5：化合物(4)与有机膦试剂反应，得到化合物(5)，即所述光学活性二胺化合物；各化合物的结构式如下：2.根据权利要求1所述的光学活性二胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤1所述混合溶剂为乙醇和水的混合溶剂；和/或，步骤1所述季铵盐为氯化铵；和/或，步骤1所述叠氮金属盐为叠氮化钠；和/或，步骤1中所述化合物(0)、季铵盐和叠氮金属盐的摩尔比为1：1
‑
1.5：1
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1.5；和/或，步骤1所述反应的温度为50℃
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65℃，反应的时间为4小时
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8小时。3.根据权利要求2所述的光学活性二胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤1所述混合溶剂为体积比为2
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4：1的乙醇和水的混合溶剂。4.根据权利要求1所述的光学活性二胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤2所述有机膦试剂为三苯基膦；和/或，步骤2所述的有机胺盐酸盐为三乙胺盐酸盐；和/或，步骤2所述反应的溶剂为乙腈和/或四氢呋喃；和/或，步骤2所述化合物(1)、有机膦试剂和有机胺盐酸盐的摩尔比为1：1
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1.2：1
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1.2；和/或，步骤2所述化合物(1)与有机膦试剂反应的温度为45℃
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60℃，时间为1h
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3h；步骤2所述再与有机胺盐酸盐反应的温度为45℃
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60℃，时间为1h
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3h。5.根据权利要求1所述的光学活性二胺化合物的制备方法，其特征在于，步骤3包括：将...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡明君，戴新荣，
申请(专利权)人：珠海市海瑞德生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：