氯胺酮的前药、其组合物和用途制造技术

提供了(S)

Prodrug of ketamine, its composition and use

【技术实现步骤摘要】
氯胺酮的前药、其组合物和用途
[0001]相关申请
[0002]本申请是申请日为2019年01月08日、申请号为201980017915.4(PCT/CN2019/070912)、专利技术名称为“氯胺酮的前药、其组合物和用途”的分案申请。本申请要求于2018年1月10 日向美国专利商标局提交的美国专利申请No.62/615,948的优先权和权益，将其整体内容通过引用并入本文中。
专利

[0003]本专利技术涉及药物
，并且更具体地涉及(S)
‑
或(R)
‑
氯胺酮(包括同位素标记的氯胺酮)的前药、其组合物和用途。更具体地，本文中公开的化合物可以用作NMDA(N
‑
甲基
‑
D
‑ꢀ
天冬氨酸)受体拮抗剂，用于治疗、预防或减轻与NMDA受体相关的中枢神经系统的神经和精神病症或疾病，并且本文中公开的药物组合物也具有预防、治疗或减轻与NMDA受体相关的疾病的功能。更特别地，相关的疾病包括抑郁症和疼痛。
[0004]专利技术背景
[0005]抗抑郁药是用于治疗疾病如重度抑郁症(MDD)、情绪障碍症和季节性情感障碍的中枢神经系统治疗剂。MDD，也称为临床抑郁症，是一种持续两周或更长时间并且干扰一个人执行日常任务和享受以前带来乐趣的活动的能力的病况。
[0006]谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质。与经典的神经递质类似，谷氨酸从神经细胞中释放，与受体结合并通过再摄取转运蛋白去除。谷氨酸受体系统非常复杂并且可以根据其分子和药理特性分为各种不同的受体亚型。关于多种CNS适应症的大多数临床研究都集中在经由NMDA受体来调节谷氨酸功能的药物上。谷氨酸及其受体亚型在突触可塑性中起基本作用并且影响人的情绪、认知和奖励过程。另外的作用包括神经发育和神经营养作用以及神经变性。
[0007]氯胺酮被归类为NMDA受体拮抗剂，尽管其药理作用复杂且其与多种受体结合。在50 年前，它最先被美国FDA批准作为全身麻醉剂。化学上，氯胺酮是(R)
‑
氯胺酮和(S)
‑
氯胺酮的外消旋混合物。在1998年，(S)
‑
氯胺酮在欧盟被批准用于全身麻醉。
[0008]对于对氯胺酮输注显示初始反应的患者来说，重复给药氯胺酮是一种有效的抗抑郁持续治疗策略。在未能终生对平均八种抗抑郁药产生反应的患有TRD的十个患者中，在两周内的重复静脉内(i.v.)给药氯胺酮(六次输注)导致在第六次输注之后MADRS (Mongomery
‑
Asberg抑郁量表)得分平均降低了85％。
[0009]尽管在治疗难治性抑郁症方面，与其它药物相比，氯胺酮具有经由i.v.输注的有效效果并且处于有利位置，但是这种用药方案需要患者在诊所获得治疗。已在人体中对氯胺酮进行了研究以评价其口服生物利用度。发现氯胺酮由于广泛的首过代谢而在人中仅显示出17％的口服生物利用度，这阻止了将其开发口服方案。此外，氯胺酮的副作用可能与静脉推注用药后的高Cmax有关。
[0010]为了克服氯胺酮的药代动力学缺陷，将采用前药方式来鉴定可以经由口服施用而显著改善氯胺酮的药代动力学特性的可行的氯胺酮衍生物。为了避免潜在的副作用，可能
期望持续释放制剂以去除药物血浆浓度的峰值和最低值。

技术实现思路

[0011]以下仅仅是本专利技术的一些方面的概述，但本专利技术不局限于此。将本说明书的所有参考文献通过引用以其整体并入本文中。当本说明书的公开内容与引文不相同时，应以本说明书的公开内容为准。本专利技术提供调节拮抗NMDA受体的化合物和药物组合物、其制备以及相应的药物组合物。本专利技术的化合物和/或药物组合物可以潜在地用于制备药物，所述药物用于预防、治疗、改善患者中的与NMDA受体有关的某些病症或疾病，包括抑郁症和疼痛。
[0012]具体地，在一个方面，本专利技术涉及具有式(Ia)或(Ib)的结构的化合物，或者其立体异构体、 N
‑
氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
[0013][0014]其中R是
‑
C(＝O)R1、
‑
C(＝O)OR2、
‑
C(＝O)O(CHR3)OC(＝O)R4或
‑
CD3；并且X是
‑
CH3或
ꢀ‑
CD3；
[0015]其中R1是任选取代或未取代的芳基
‑
OH、芳基
‑
NH2、烯基
‑
OH、烯基
‑
NH2、烷基
‑
NH2、烷基
‑
OH、碳环基或者含有一个或多个N或O的杂环基；并且X是
‑
CH3或
‑
CD3；
[0016]其中R2是任选取代或未取代的烷基、芳基、碳环基或者含有一个或多个O的杂环基；并且X是
‑
CH3或
‑
CD3；
[0017]其中R4独立地是取代或未取代的烷基、芳基、氮杂芳基、碳环基或者含有一个或多个 O或N的杂环基，而R3是H或者取代或未取代的烷基；并且X是
‑
CH3或
‑
CD3。
[0018]本专利技术的一个目的在于，具有式(Ia)或(Ib)的结构的化合物是(S)
‑
或(R)
‑
氯胺酮的前药，其中“N
‑
R”的部分通过经由内源性酶的化学水解或代谢过程而可以在体内裂解。具有式(Ia)或(Ib)的化合物可以具有以下特性：i)相比于氯胺酮，显著改善口服生物利用度；和ii)适应适合于QD或BID的持续释放制剂以满足患者的依从性和便利性。
[0019]在另一个方面，本文提供了具有式(IIa)或(IIb)的结构的化合物，或者其立体异构体、N
‑ꢀ
氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：
[0020][0021]其中R1是任选取代或未取代的芳基
‑
OH、芳基
‑
NH2、烯基
‑
OH、烯基
‑
NH2、烷基
‑
NH2、烷基
‑
OH、碳环基或者含有一个或多个N或O的杂环基；并且X是
‑
CH3或
‑
CD3。
[0022]在一个实施方案中，R1是氨基C1‑6烷基、
‑
R
1a
NHCOR
1b
、
‑
R
1a
OCOR
1b
、
‑
R
1a
COOR
1b
、
或C3‑6杂环基，
[0023]其中R1任选地取代有C1‑6烷基、
‑
OH或氧代(＝O)，
[0024]其中R
1a
和R
1b
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有式(IVa)或(IVb)的结构的化合物，或其药学上可接受的盐：其中R3选自H、取代的C1‑6烷基和未取代的C1‑6烷基；X选自
‑
CH3和
‑
CD3；并且R4选自
‑
R
4a
NHCOR
4b
、氨基C1‑6烷基、C1‑6杂环基、C1‑5氮杂芳基、取代的氨基C1‑6烷基、取代的C1‑6杂环基和取代的C1‑5氮杂芳基，其中取代基团选自C1‑6烷基、
‑
NH2、氧代(＝O)、C1‑6羟基烷基、R
4a
是C1‑6烷基；并且R
4b
选自C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述杂环基的杂原子选自O和N。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自H和C1‑6烷基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自C1‑6杂环基、C1‑5氮杂芳基、取代的C1‑6杂环基和取代的C1‑5氮杂芳基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中C1‑6杂环基选自：6.根据权利要求1所述的化合物，其中C1‑5氮杂芳基是其中任选地取代有一个或多个甲基或
‑
NH2、或者它们的组合。7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
其中X选自
‑
CH3和
‑
CD3。8.药物组合物，包含根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口服剂型。10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者根据权利要求8或9所述的药物组合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。11.根据权利要求1至7中任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：向家宁，徐雪松，伍维思，施皓維，
申请(专利权)人：凯瑞康宁生物工程武汉有限公司，
类型：发明
国别省市：