双环杂芳基衍生物及其制备与用途制造技术

提供了式(A)的化合物，即双环杂芳基衍生物，以及其制备与用途，和包含这些化合物的药物组合物以及其作为谷氨酸传递功能失调的调节剂的用途，其中式(A)的化合物中的变量的限定如说明书中所述。还提供了该化合物或药物组合物用于治疗或预防人类的一些神经及精神病症和疾病以及癌症的用途。症和疾病以及癌症的用途。症和疾病以及癌症的用途。

【技术实现步骤摘要】
双环杂芳基衍生物及其制备与用途
[0001]本申请为2017年03月30日提交的申请号为201780088998.7且专利技术名称为“双环杂芳基衍生物及其制备与用途”的专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及医药
，特别涉及一些化合物、其制备与用途，以及包含该化合物的药物组合物。如示例性的，本专利技术涉及一些双环杂芳基衍生物、其制备方法以及相应的药物组合物。本专利技术的化合物和/或药物组合物能潜在地用于制备用于预防、治疗、改善患者的某些病症或疾病(其特别包括神经或精神病症或疾病以及癌症)的药物。相信本专利技术的化合物和/或药物组合物尤其是经由调节(例如阻断)谷氨酸传递功能失调的作用来发挥其治疗益处。

技术介绍

[0003]根据临床发现及其相关临床前模型的证据，谷氨酸传递功能失调在多种疾病病理学中扮演重要的角色(例如于3/7/2017检索的概要：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4693272/pdf/biomolecules
‑
05
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03112.pdf)。在这些疾病的进展中，谷氨酸的释放和/或吸收的潜在机制明显涉及由通过各自的细胞膜离子通道的异常细胞间离子流动而引起的其细胞间的传递。如下文所示，经由公开的药物(无论是直接地或经由诱导一连串介入路径)对这些通道的调节(例如阻断)可以缓解该疾病的进展。
[0004]许多神经和精神疾病涉及由异常的Na和/或Ca活化的K(亦称为KCa2、SK)离子通道引起的谷氨酸传递功能失调例如A.Doble,The Role of Excitotoxicity in NeurodegenerativeDisease：Implications for Therapy,Pharmacol.Ther.Vol.81(3),pp.163
–
221和J.Lam,et.al.TheTherapeutic Potential of Small
‑
Conductance KCa2 Channels in Neurodegenerative and PsychiatricDiseases,Expert Opin Ther Targets Vol.17(10),pp.1203
–
1220)。这类神经变性疾病包括肌萎缩侧索硬化症(ALS)、例如是神经病变的慢性疼痛、多发性硬化症(MS)、运动失调、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、妥瑞氏症、癫痫、肌张力不全症、X染色体脆折症以及由创伤性脑/脊髓损伤或脑缺血引起的病症。精神疾病包括抑郁症、焦虑症、躁郁症、精神分裂症、强迫症、自闭症、青光眼诱发的视神经病以及酒精/药物成瘾。认知功能障碍包括但不限于痴呆(血管和阿兹海默症)和注意力缺陷/多动症(ADHD)。不幸的是，当上述疾病/病症进展时，它们在晚期会抵抗目前批准的药物治疗或在早期开始药物治疗后变为具有抗药性。例如，在重度抑郁症中(例如于3/7/2017检索的https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2762009/pdf/nihms
‑
113976.pdf)，大量患者群体 (10
‑
55％，取决于所访问的数据库)具有/产生
‘
治疗抗药性
’
(参见例如于3/7/2017检索的 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4609854/pdf/DRT2015
‑
842817.pdf和PMH14 http://www.valueinhealthjournal.com/article/S1098
‑
3015(14)03177
‑
5/pdf的摘要)。在癫痫中，相当一部分患者(20
‑
30％)对目前批准的药物具有/产生抗药性(例如：于3/7/2017检索的https://
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5068473/pdf/ndt
‑
12
‑
2605.pdf)。癫痫是一种据估计影响全球超过5000万人的复杂的神经系统疾病，其特征是由于神经元过度兴奋以及超同步神经放电引起的反复发作的自发性癫痫发作。尽管可获得超过20种抗癫痫药物(AED)，但30％的癫痫患者仍然继续经受癫痫发作或遭受不良的药物副作用，例如嗜睡、行为改变、肝损伤或致畸(参阅例如于3/7/2017检索的https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5114206/pdf/40268_2016_Article_148.pdf中引用的多篇参考文献)。
[0005]此外，涉及肿瘤细胞的Na受体通道的谷氨酸吸收被认为会增强癌症的转移(例如M.B.A. Djamgoz,Persistent Current Blockers of Voltage
‑
Gated Sodium Channels：A Clinical Opportunity for Controlling Metastatic Disease,Recent Pat Anticancer Drug Discov.Vol.8(1),pp.66
‑
84以及 T.Koltai,Voltage
‑
gated sodium channel as a target for metastatic risk reduction with re
‑
purposeddrugs,F1000 Research Vol.4,p.297)。在患有转移性黑色素瘤患者的第二期临床试验中和之后使用利鲁唑(Riluzole)治疗(对于利鲁唑，目前市场批准仅用于治疗ALS，参阅于3/7/2017 检索的https://en.m.wikipedia.org/wiki/Riluzole；于3/7/2017检索的2017年1月陈述以利鲁唑治疗包含ALS的疾病的第2
‑
4期临床疗效试验：https://clinicaltrials.gov/ct2/results？term＝riluzole&type＝Intr&rslt＝&recr＝&age_v＝&gndr＝&cond＝&intr＝riluzole&titles＝&outc＝&spons＝&lead＝&id＝&state1＝&cntry1＝&state2＝&cntry2＝&state3＝&cntry3＝&locn＝&ph本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种选自以下各项的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗肌萎缩侧索硬化症的药物中的用途：6
‑
(五氟硫基)苯并[d]噻唑
‑2‑
胺(I)：6
‑
(五氟硫基)苯并[d][1,3]硒唑
‑2‑
胺(V)：6
‑
(三氟甲基)苯并[d][1,3]硒唑
‑2‑
胺(VI)：和6
‑
((三氟甲基)硫代)苯并[d][1,3]硒唑
‑2‑
胺(IX)：2.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物包括利鲁唑。3.一种选自以下各项的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗多发性硬化症、运动失调、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、妥瑞氏症、肌张力不全症、X染色体脆折症、由创伤性脑/脊髓损伤引起的病症、由脑缺血引起的病症、抑郁症、焦虑症、躁郁症、精神分裂症、强迫症、自闭症、酒精/药物成瘾、血管和阿兹海默痴呆症、青光眼诱发的视神经病或注意力缺陷/多动症的药物中的用途：6
‑
(五氟硫基)苯并[d]噻唑
‑2‑
胺(I)：6
‑
(五氟硫基)苯并[d]|[[1,3]硒唑
‑2‑
胺(V)：6
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(三氟甲基)苯并[d][1,3]硒唑
‑2‑
胺(VI)：
和6
‑
((三氟甲基)硫代)苯并[d][1,3]硒唑
‑2‑
胺(IX)：4.一种选自以下各项的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药物中的用途：6
‑
(五氟硫基)苯并[d]噻唑
‑2‑
胺(I)：6
‑
(五氟硫基)苯并[d][1,3]硒唑
‑2‑
胺(V)：6
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(三氟甲基)苯并[d][1,3]硒唑
‑2‑
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【专利技术属性】
技术研发人员：向家宁，徐雪松，周巍，
申请(专利权)人：凯瑞康宁生物工程武汉有限公司，
类型：发明
国别省市：