【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及氯胺酮(ketamine)衍生物的药物组合物和包括所述药物组合物的口服剂型。由药物组合物制备的固体口服剂型在两阶段溶出介质中表现出零阶释放曲线。
技术介绍
1、在美国申请公开第2020/0231540 a1号中公开了在口服施用后在患者的全身循环中提供氯胺酮的氯胺酮衍生物。在摄入后在胃肠道中提供零阶释放曲线的含有氯胺酮衍生物的口服剂型是期望的。
技术实现思路
1、根据本专利技术，药物组合物包括：
2、(a)式(1)化合物：
3、
4、或其药学上可接受的盐，其中，
5、r1选自氢和c1-6烷基；并且
6、r2选自式(2)的部分、式(3)的部分、式(4)的部分和式(5)的部分：
7、
8、其中，
9、r3选自氢、c1-6烷基、c7-12烷基芳烃和经取代的c7-12烷基芳烃；
10、r4选自氢和c1-6烷基；
11、r5选自氢、c1-6烷基、–c(＝o)–r10和–c(＝o)–o–r10，其中r10选自c1-6烷基、c3-6环烷基和–cf3；
12、r6选自c1-6烷基和c1-6烷氧基；
13、n是0至3的整数；
14、r7选自氢、c1-6烷基、–c(＝o)–r11和–c(＝o)–o–r10，其中，
15、r10选自c1-6烷基和c3-6环烷基；并且
16、r11选自–nh2、–cf3、c1-6烷基
17、r9选自氢和c1-3烷基；
18、(b)控释聚合物；以及
19、(c)阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂。
20、根据本专利技术，由根据方面1a至41a中任一项所述的药物组合物制备的口服剂型。
21、根据本专利技术，口服剂型包括根据本专利技术的药物组合物。
22、根据本专利技术，试剂盒包括根据本专利技术的药物组合物或根据本专利技术的口服剂型。
23、根据本专利技术，治疗患者的疾病的方法包括向需要此类治疗的患者口服施用治疗有效量的根据本专利技术的药物组合物或根据本专利技术的口服剂型，其中所述疾病选自神经疾病、精神疾病和疼痛。
24、根据本专利技术，治疗患者的疾病的方法包括向需要此类治疗的患者口服施用治疗有效量的根据本专利技术的药物组合物或根据本专利技术的口服剂型，其中所述疾病通过抑制nmda受体来治疗。
25、根据本专利技术，根据本专利技术的药物组合物可以用于制造用于治疗患者的疾病的药物，其中所述疾病选自神经疾病、精神疾病和疼痛。
26、根据本专利技术，根据本专利技术的药物组合物可以用于制造用于治疗患者的疾病的药物，其中所述疾病通过抑制nmda受体来治疗。
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1.一种药物组合物，其包括：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物选自乙酰甘氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(3)和乙酰甘氨酸1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(62)：
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物选自2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(6)和2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(63)：
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物选自(S)-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(22)和(R)-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(66)：
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物选自乙酰基-L-亮氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(58)和乙酰基-L-亮氨酸1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(71)：
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物选自乙酰基-L-别异亮氨酸1-((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(59)和乙酰基-L-别异亮氨酸1-((((R)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(72)：
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物是二甲基-L-缬氨酸((((S)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(39)或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物包括盐酸盐。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物包括游离碱。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐在0.1N盐酸盐中的溶解度高于在pH为4.5的50mM乙酸盐缓冲液中的溶解度。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括颗粒，其中所述颗粒包括大于95wt％的所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中wt％基于所述颗粒的总重量。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述颗粒包括颗粒粘合剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述颗粒粘合剂包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或前述中的任一者的组合。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述颗粒粘合剂包括羟丙基甲基纤维素。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的特征在于2910取代型，并且在20℃下在2wt％水溶液中的粘度为3毫帕×秒。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的药物组合物，其中所述颗粒包括0.5wt％至5.0wt％的所述颗粒粘合剂，其中wt％基于所述颗粒的总重量。
18.根据权利要求12至17中任一项所述的药物组合物，其中所述颗粒包括：
19.根据权利要求12至18中任一项所述的药物组合物，其中所述颗粒的平均直径为100μm至500μm。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括35wt％至55wt％的所述颗粒，其中wt％基于所述药物组合物的总重量。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的药物组合物，其中所述控释聚合物包括卡波姆(carbomer)共聚物、虫胶、卡波姆均聚物、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)聚合物、卡波姆互聚物、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、纤维醋丁酯、乙基纤维素、单油酸甘油酯、预胶化改性淀粉、单硬脂酸甘油酯、瓜尔胶、羟丙基β环糊精、羟丙基纤维素、聚环...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种药物组合物，其包括：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物选自乙酰甘氨酸1-((((s)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(3)和乙酰甘氨酸1-((((r)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(62)：
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物选自2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((s)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(6)和2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸1-((((r)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(63)：
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物选自(s)-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(22)和(r)-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙酸(((1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(66)：
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物选自二甲基-l-缬氨酸((((s)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(39)和二甲基-l-缬氨酸((((r)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(65)：
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物选自乙酰基-l-亮氨酸1-((((s)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(58)和乙酰基-l-亮氨酸1-((((r)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(71)：
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物选自乙酰基-l-别异亮氨酸1-((((s)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(59)和乙酰基-l-别异亮氨酸1-((((r)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)乙酯(72)：
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物是二甲基-l-缬氨酸((((s)-1-(2-氯苯基)-2-氧代环己基)(甲基)氨基甲酰基)氧基)甲酯(39)或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物包括盐酸盐。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物包括游离碱。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐在0.1n盐酸盐中的溶解度高于在ph为4.5的50mm乙酸盐缓冲液中的溶解度。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括颗粒，其中所述颗粒包括大于95wt％的所述式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中wt％基于所述颗粒的总重量。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述颗粒包括颗粒粘合剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述颗粒粘合剂包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或前述中的任一者的组合。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述颗粒粘合剂包括羟丙基甲基纤维素。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的特征在于2910取代型，并且在20℃下在2wt％水溶液中的粘度为3毫帕×秒。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的药物组合物，其中所述颗粒包括0.5wt％至5.0wt％的所述颗粒粘合剂，其中wt％基于所述颗粒的总重量。
18.根据权利要求12至17中任一项所述的药物组合物，其中所述颗粒包括：
19.根据权利要求12至18中任一项所述的药物组合物，其中所述颗粒的平均直径为100μm至500μm。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括35wt％至55wt％的所述颗粒，其中wt％基于所述药物组合物的总重量。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的药物组合物，其中所述控释聚合物包括卡波姆(carbomer)共聚物、虫胶、卡波姆均聚物、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)聚合物、卡波姆互聚物、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、纤维醋丁酯、乙基纤维素、单油酸甘油酯、预胶化改性淀粉、单硬脂酸甘油酯、瓜尔胶、羟丙基β环糊精、羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、聚乙酸乙烯酯分散体、海藻酸钠、预胶化淀粉、黄原胶、海藻酸、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸/烯丙基蔗糖聚合物、丙烯酸/季戊四醇烯丙基聚合物、丙烯酸/丙烯酸烷基酯/季戊四醇烯丙基共聚物或前述中的任一者的组合。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的药物组合物，其中所述控释聚合物包括羟丙基甲基纤维素。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的特征在于：甲氧基含量为22％至24％；在25℃下在2％水中的ph为5至8；羟丙氧基含量为7.5％至9.5％；在20℃下作为2％水溶液的粘度为80毫帕-秒(cp)至120毫帕-秒(cp)。
24.根据权利要求22至23中任一项所述的药物组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的特征在于：甲氧基含量为22％至24％；在25℃下在2％水中的ph为5至8；羟丙氧基含量为7.5％至9.5％；在20℃下作为2％水溶液的粘度(布鲁克费尔德)为2,600cp毫帕-秒至5,000cp毫帕-秒。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的药物组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素包括：
26.根据权利要求1至25中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括10wt％至60wt％的所述控释聚合物，其中wt％基于所述药物组合物的总重量。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的药物组合物，其中所述阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂的特征在于在20℃下的临界胶束浓度为2g/l至3g/l(6.9mmol/l至10.4mmol/l)。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的药物组合物，其中所述阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂包括月桂基硫酸钠。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述月桂基硫酸钠的特征在于在20℃下的临界胶束浓度为2.2g/l至2.5g/l。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括5wt％至15wt％的所述阴离子硫酸盐/磺酸盐表面活性剂，其中wt％基于所述药物组合物的总重量。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括填料。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述填料包括微晶纤维素。
33.根据权利要求31至32中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括5wt％至35wt％的所述填料，其中wt％基于所述药物组合物的总重量。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括润滑剂。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述润滑剂包括硬脂酸镁。
36.根据权利要求34至35中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括0.1wt％至1.5wt％的所述润滑剂，其中wt％基于所述药物组合物的总重量。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括：
38.根据权利要求1至36中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括：
39.根据权利要求38所述的药物组合物，其中
40.根据权利要求1至39中任一项所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：萨米·卡拉波尼，丹尼尔·M·卡纳费克斯，向维林，向家宁，
申请(专利权)人：凯瑞康宁生物工程武汉有限公司，
类型：发明
国别省市：
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