作为核转运调节剂的化合物及其用途制造技术

提供了式I

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为核转运调节剂的化合物及其用途
[0001]专利技术的领域
[0002]本专利技术涉及药物
，具体涉及某些化合物和其制备与用途，以及包含这些化合物的药物组合物。如所例示的，本专利技术涉及某些作为核转运调节剂的化合物，其制备以及相应的药物组合物。本专利技术的化合物和/或药物组合物可潜在地用于制备用于预防、治疗、改善患者中某些障碍或疾病的药剂，所述疾病包括，尤其包括神经障碍或癌症。相信本专利技术的化合物和/或药物组合物通过调节输出蛋白
‑
1(exportin
‑
1，XPO1)活性等发挥其治疗益处。
[0003]专利技术的背景
[0004]自10年前发布其最初功能以来，输出蛋白
‑
1(exportin
‑
1(也称为CRM
‑
1和XPO
‑
1，如https://en.wikipedia.org/wiki/XPO1，于2018年6月1日访问))已成为一种关键的“载体”蛋白，用于将一些关键的生长调节蛋白和肿瘤抑制因子从真核细胞的细胞核转运到细胞质。当输出蛋白
‑
1的外排变得异常高时(例如，由于过度表达的XPO
‑
1产生)，这些核调节因子的耗尽可触发各种各样的疾病(例如对于一些广泛的列举WO 2017/117529 A1和WO 2017/117535 A1)。
[0005]例如，XPO1是转运肿瘤抑制因子(例如p53、p27、FOXO1、IkB)的唯一核输出因子，并且它在各种实体瘤和血液系统恶性肿瘤(例如GBM、卵巢癌、胰腺癌、宫颈癌、AML、MM、CLL和NHL)中过表达。在此，XPO1致癌的主要要点是XPO1蛋白在多种类型的癌细胞中过表达，并且与增殖的细胞周期相关联，耗尽了细胞核中的肿瘤抑制蛋白(例如p53、p27、FOXO1、IkB)，这允许了癌细胞的生长(例如M.L.Crochiere等人，Oncotarget v.7，第1863
‑
1877页(2015)；有关视频说明：https://www.karyopharm.com/sine
‑
technology/，于2018年6月1日访问)。核输出蛋白
‑
1的选择性抑制因子(例如KPT
‑
330，Karyopharm的SINE候选药物)已开始临床试验，并已显示出有望用于治疗其中某些癌症的临床2期的疗效(例如https://www.karyopharm.com/pipeline，于2018年6月1日访问)。
[0006]通常，选择性核输出抑制因子(Selective Inhibitor of Nuclear Export，SINE)化合物是一类小分子，它们通过与Exportin 1(XPO1，也称为CRM1(染色体维持蛋白1))的货物结合口袋中的第528位半胱氨酸(Cys528)共价结合而抑制货物蛋白(cargo protein)的核输出，并发挥抗增殖作用。XPO1与细胞核中活化的小G
‑
蛋白Ran(Ran
‑
GTP)之间的相互作用促进了与货物蛋白的结合，该货物蛋白包含被称为核输出信号(nuclear export signal，NES)的疏水性残基的短氨基酸序列(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4811503/，于2018年6月1日访问)。
[0007]根据临床前结果，许多炎症、神经退行性疾病和自身免疫性疾病也涉及类似的病理。因此，例如糖皮质激素是广泛使用的抗炎和免疫调节药物，其疗效/作用机制主要是基于恢复足够的类固醇激活的糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)来干扰转录因子如NF
‑
κB在细胞核中的过度活性(例如https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2435130/，于2018年6月1日访问)。如KPT
‑
350在动物模型中的积极疗效显示，KPT
‑
350可能具有治疗肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、创伤性脑损伤、癫痫、系统性红
斑狼疮和类风湿性关节炎的潜力(http://investors.karyopharm.com/static
‑
files/a802fc3e
‑
5863
‑
472d
‑
9025
‑
d0e75b531e1c，于2018年6月1日访问)。
[0008]如今，虽然抑制由过量XPO
‑
1外排引起的疾病的药物仍处于待被美国FDA证明具有临床疗效，但许多疾病仍迫切需要新的药物治疗。例如美国FDA尚未批准销售任何专门治疗每年折磨至少170万美国人的创伤性脑损伤(例如脑震荡)的药物(例如https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/cns.12501，于2018年6月1日访问)。作为第二个紧急需求，约30％的癫痫患者对FDA目前批准的药物不幸产生了/正在产生耐药性(例如参见https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5114206/pdf/40268_2016_Article_148.pdf，于2018年6月1日访问)。作为第三个示例，患有罕见的胶质母细胞瘤的患者(在欧洲被调查的国家中，年龄调整后发病率高达3.7每100,000，https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4057143/pdf/nou087.pdf，于2018年6月1日访问)的预后很差(例如同一项调查的相对5年生存率高达约4.4％)。

技术实现思路

[0009]以下仅是本专利技术的一些方面的概述，但不限于此。本说明书的所有参考文献均通过引用以它们的整体并入本文。当本说明书的公开内容与引文不同时，以本说明书的公开内容为准。本专利技术提供了调节输出蛋白
‑
1活性的化合物和药物组合物、其制备以及相应的药物组合物。本专利技术的化合物和/或药物组合物可潜在地用于制备用于预防、治疗、改善患者中与输出蛋白
‑
1活性有关的某些障碍或疾病的药物，所述疾病包括，尤其包括某些神经障碍或癌症。
[0010]本专利技术的一个方面是提供具有式(I
’
)、式(II
’
)或式(III
’
)结构的化合物：
[0011][0012]其立体异构体、N
‑
氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中
[0013]R1独立地选自
‑
C(＝O)
‑
R2、C3‑6杂环烷基、C5‑
10
杂芳基；R1的任何杂环烷基或杂芳基任选独立地取代有一个或多个选自由氘、
‑
OH、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.具有式(I
’
)、式(II
’
)或式(III
’
)结构的化合物：其立体异构体、N
‑
氧化物、溶剂合物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中R1选自
‑
C(＝O)
‑
R2、C3‑6杂环烷基、C5‑
10
杂芳基；R1的任何杂环烷基或杂芳基任选独立地取代有一个或多个选自由氘、
‑
OH、
‑
SH、
‑
NO2、卤素、氨基、氰基、C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基、C2‑
12
炔基、C1‑
12
烷氧基、C1‑
12
卤代烷基、C1‑
12
卤代烷氧基和C1‑
12
烷基硫烷基所组成的组的取代基；并且R2选自C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C3‑6杂环烷基；R2的任何烷基、环烷基、杂环烷基任选地并且独立地取代有一个或多个选自由卤素、氨基、氰基、C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基、C2‑
12
炔基、C1‑
12
烷氧基、C1‑
12
卤代烷基、C1‑
12
卤代烷氧基和C1‑
12
烷基硫烷基所组成的组的取代基；并且R3、R4独立地选自C1‑6烷基或者R3和R4与它们连接的N一起形成取代或未取代的C4‑
10
环烷基氨基；R3和R4的任何烷基或环烷基氨基任选地并且独立地取代有一个或多个选自由卤素、氨基、氰基、C1‑
12
烷基、C2‑
12
烯基、C2‑
12
炔基、C1‑
12
烷氧基、C1‑
12
卤代烷基、C1‑
12
卤代烷氧基和C1‑
12
烷基硫烷基所组成的组的取代基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(I
’
)的结构。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(II
’
)的结构，并且带有R1的双键的构型是E或Z。4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(III
’
)的结构。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是
‑
C(＝O)
‑
R2。6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2是C1‑6烷基。7.根据权利要求5所述的化合物，其中R2是C3‑6环烷基。8.根据权利要求5所述的化合物，其中R2是取代的C1‑6烷基；并且取代基团选自甲基、羟基和卤素。9.根据权利要求5所述的化合物，其中R2是取代的C3‑6环烷基；并且取代基团选自甲基、羟基和卤素。10.根据权利要求5所述的化合物，其中R2选自由甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正
丁基、叔丁基、环丁基、异丁基、4
‑
甲基
‑2‑
戊基、2,2
‑
二甲基
‑1‑
丁基、3,3
‑
二甲基
‑1‑
丁基、2
‑
乙基
‑1‑
丁基、环戊烯基、四氢呋喃、丁基、环戊烯基、四氢呋喃、所组成的组，更优选地，R2选自由异丙基、环丙基、环丁基、4
‑
甲基
‑2‑
戊基、叔丁基、2,2
‑
二甲基
‑1‑
丁基、3,3
‑
二甲基
‑1‑
丁基、2
‑
乙基
‑1‑
丁基、所组成的组；最优选地，R2选自由叔丁基、2,2
‑
二甲基
‑1‑
丁基、所组成的组；任选地，R2选自由2
‑
甲基环氧乙烷基、2
‑
甲基
‑1‑
丁基、3
‑
甲基
‑1‑
丁基、2
‑
甲基
‑3‑
丁基、2,2
‑
二甲基
‑1‑
丙基、2
‑
甲基
‑1‑
戊基、3
‑
甲基
‑1‑
戊基、4
‑
甲基
‑1‑
戊基、2
‑
甲基
‑2‑
戊基、3
‑
甲基
‑2‑
戊基、正戊基、异戊基、新戊基、2,2
‑
二甲基丁烷基和所组成的组。11.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是C3‑6杂环烷基，所述C3‑6杂环烷基的一个或两个碳原子被氮原子取代。12.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是C5‑6杂芳基，所述C5‑6杂芳基的一个或两个碳原子被氮原子或硫原子取代。13.根据权利要求2所述的化合物，其中R1是C6杂芳基，所述C6杂芳基的一个或两个碳原子被氮原子取代；并且一个或多个取代基团选自
‑
NH2、
‑
OH、卤素和
‑
CN。14.根据权利要求2所述的化合物，其中R1选自由未取代的或取代的选自由未取代的或取代的所组成的组；更优选地，R1选自由未取代的或取代的所组成的组；任选地，R1选自由未取代的或取代的呋喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、1,3,5

【专利技术属性】
技术研发人员：向家宁，戚祖德，刘宪波，宁德争，
申请(专利权)人：凯瑞康宁生物工程武汉有限公司，
类型：发明
国别省市：