一种1,2,4-三唑类衍生物类化合物及在治疗炎症性肠病中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药领域，涉及一种1,2,4

【技术实现步骤摘要】
一种1,2,4-三唑类衍生物类化合物及在治疗炎症性肠病中的应用


[0001]本专利技术属于医药领域，涉及一种1,2,4-三唑类衍生物类化合物及在治疗炎症性肠病中的应用。

技术介绍

[0002]炎症性肠病涉及全部或部分消化道的慢性炎症。炎症性肠病的两种主要形式是溃疡性结肠炎和克罗恩病。其中溃疡性结肠炎最常见的症状是腹泻和便血。该疾病病因不明，是环境、遗传和微生物因素相互作用的结果，其特点是周期性的静止和暴发。溃疡性结肠炎无性别差异，发病的高峰年龄在30到40岁之间。目前，溃疡性结肠炎的发病率和患病率在世界范围内呈现不断增加的趋势。
[0003]临床上对溃疡性结肠炎药物治疗的目的主要是缓解临床症状，即停止便血，改善胃肠损伤和组织粘膜的炎症反应。目前已有多种药物用于治疗溃疡性结肠炎，如5-氨基水杨酸类药物(美沙拉嗪和柳氨磺吡啶)、糖皮质激素类(布地奈德和倍氯米松)、硫嘌呤类(如咪唑巯嘌呤和6-巯基嘌呤)、针对肿瘤坏死因子和整合素的生物制剂(如英夫利昔)以及Janus激酶抑制剂(如托法替尼)。尽管治疗药物多种多样，但药物带来的不良反应也不容忽视。比如柳氨磺吡啶会引起白血球减少症、肝炎以及恶心、呕吐、腹痛、腹胀等不适表现；糖皮质激素类药物只可以用于缓解病症，易产生依赖性、代谢紊乱，具有感染的风险，无法长期服用；免疫调节剂类药物的不良反应如骨髓移植、胰腺炎、肝毒性等，且价格昂贵，限制其广泛应用。因此，发现新颖的治疗溃疡性结肠炎的作用靶点并针对这一新靶点开发一种能够缓解病情、可以长期使用、价格低廉而不产生副作用的新型药物具有十分重要的意义。
[0004]本专利技术创新性的合成1,2,4-三唑类衍生物类化合物，以期得到治疗胃肠道炎症和治疗溃疡性结肠炎的全新化合物，现有技术并未见到相关结构的报道。

技术实现思路

[0005]针对上述问题，本专利技术的目的是提供一种1,2,4-三唑类衍生物类化合物的制备方法和应用，此类化合物对炎症性肠病具有良好的治疗作用，可用于制备治疗胃肠道炎症和溃疡性结肠炎的药物。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案。
[0006]一种1,2,4-三唑类衍生物类化合物，其结构通式I如下：
[0007][0008]式中，
[0009]R选自
[0010]本专利技术另一目的为提供一种1,2,4-三唑类衍生物类化合物式I的合成路线为：
[0011][0012]进一步地，上述合成路线中各步骤的合成方法如下：
[0013]1)将3-环丙基苯甲腈溶于甲醇中，然后通HCl气体，恒温反应过夜，浓缩，将得到的固体加入乙醚打浆，得到白色固体3-环丙基苯甲亚胺酸甲酯盐酸盐，然后将上述白色固体加入水中，降温后分批加入固体碳酸氢钠，得到的混合物中加入二氯甲烷萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，滤液浓缩得到3-环丙基苯甲亚胺酸甲酯；
[0014]2)将2-羟基苯甲酰氯加入二氯甲烷中后，再加入3-环丙基苯甲亚胺酸甲酯，滴加三乙胺，将得到的反应混合物加热回流，反应完成后，浓缩反应体系，经过快速柱色谱分离，得到2-(3-环丙基苯基)-4H-苯并[e][1,3]恶嗪-4-酮；
[0015]3)将2-(3-环丙基苯基)-4H-苯并[e][1,3]恶嗪-4-酮加入甲醇中，加入对肼氯苯，加热回流反应后降温，体系转移到高压反应釜中后加入钯碳，使用氢气还原。过滤除去催化剂。浓缩体系中的溶剂，经过快速柱色谱分离，得到2-(1-(4-氯苯基)-5-(3-环丙基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯酚；
[0016]4.1)将2-(1-(4-氯苯基)-5-(3-环丙基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯酚的无水乙醇溶液充分搅拌后加入2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇，室温反应后加入石油醚，使产物结晶。过滤后使用快速柱色谱纯化，得到2-(5-(3-环丙基苯基)-1-(4-(4-(2-羟乙基苯基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯酚(化合物1)；
[0017]4.2)将2-(1-(4-氯苯基)-5-(3-环丙基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯酚的无水乙醇溶液充分搅拌后加入2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇，室温反应后加入石油醚使产物结晶。过滤后使用快速柱色谱纯化，得到2-(5-(3-环丙基苯基)-1-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)苯
基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯酚(化合物2)；
[0018]4.3)将2-(1-(4-氯苯基)-5-(3-环丙基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯酚的无水乙醇溶液充分搅拌后加入2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇，室温反应后，加入石油醚使产物结晶。过滤后使用快速柱色谱纯化，得到类2-(5-(3-环丙基苯基)-1-(4-(4-丙基哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯酚(化合物3)；
[0019]4.4)将2-(1-(4-氯苯基)-5-(3-环丙基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯酚的无水乙醇溶液充分搅拌后加入2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇，室温反应后加入石油醚使产物结晶。过滤后使用快速柱色谱纯化，得到2-(5-(3-环丙基苯基)-1-(4-(4-(二甲胺基)哌啶-1-基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯酚(化合物4)。
[0020]部分化合物的1H-NMR(400MHz)和
13
C-NMR(125MHz)如下：
[0021]化合物1：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.38(m,2H),1.50(m,2H),2.63-2.71(m,5H),2.87(t,2H),3.27(m,4H),3.57(m,2H),3.94(t,1H),7.03(m,2H),7.20-7.26(m,3H),7.47-7.53(m,3H),7.59(d,1H),7.72-7.74(m,1H),7.79(t,1H),7.82-7.86(m,1H),10.93(s,1H).
13
C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:9.99,23.2,48.68,52.19,59.39,113.03,117.23,121.51,122.35,124.08,127.24,127.88,128.29,129.18,130.3,131.77,134.68,141.38,148.51,153.35,153.91,158.58；
[0022]化合物2：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.38(m,2H),1.50(m,2H),1.81-1.95(m,5H),2.43(t,1H),2.68(m,1H),3.35-3.48(m,6H),6.97(dt,2H),7.17-7.26(m,3H),7.47-7.55(m,3H),7.60(d,1H),7.73(dd,1H),7.79(t,1H),7.82(dd,1H),10.93(s,1H).
13
C-NMR(125MHz,CDCl3)δ:9.99,23.16,27.88,36.6本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1,2,4-三唑类衍生物类化合物，其化学结构通式如式I所示，式中，R选自2.如权利要求1所述的一种1,2,4-三唑类衍生物类化合物式I的合成路线为：3.如权利要求1所述的1,2,4-三唑类衍生物类化合物在研制预防或治疗肠道性疾病的药物中的应用。4.如权利要求3所述的应...

【专利技术属性】
技术研发人员：王健，
申请(专利权)人：王健，
类型：发明
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