作为神经元组胺受体-3拮抗剂的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及作为H3R拮抗剂的式(A)化合物及其制备和用途，还涉及包含这些化合物的药物组合物及其作为组胺3受体(H3R)功能调节剂的用途。本发明专利技术还涉及所述化合物或药物组合物在治疗或预防人中与H3R功能相关的某些障碍和疾病中的用途。病中的用途。病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
作为神经元组胺受体
‑
3拮抗剂的化合物及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请是申请日为2018年09月30号、申请号为201880092531.4(PCT/CN2018/109115)、专利技术名称为“作为神经元组胺受体
‑
3拮抗剂的化合物及其用途”的分案申请。


[0003]本专利技术涉及医学
，特别涉及某些化合物、其制备和用途以及包含这样的化合物的药物组合物。如示例的，本专利技术涉及某些化合物、其制备以及相应药物组合物，所述药物组合物可潜在地用于制备用于预防、治疗、改善患者中某些障碍或疾病(包括中枢神经系统紊乱或发作性睡眠病)的药物。据信本专利技术的化合物和/或药物组合物尤其通过调节(例如拮抗)神经元组胺受体
‑
3(H3R)来发挥其治疗益处。

技术介绍

[0004]突触后组胺与H3R的结合不仅限制了组胺的通量，也限制了多种其它重要神经递质的通量，例如乙酰胆碱、多巴胺、谷氨酸、去甲肾上腺素、血清素、γ
‑
氨基丁酸(GABA)等(例如，TA Esbenshade等人,Mol.Intervention,v.6,pp.77
‑
88 2006)。相比之下，H3R拮抗剂(也称为反向激动剂)可增加这些神经递质通量，用于治疗不同类型的中枢神经系统疾病(例如，认知、精神、神经运动、疼痛等)。(http://molpharm.aspetjoumals.org/content/molpharm/90/5/649.full.pdf，2017年2月26日访问；关于H3R拮抗剂的最新专利申请的综述(a review of recent patent application on H3Rantagonist),D.Lazewska等人，Expert Opin.Therapeutic Patents,v.28,pp.175
‑
196 2018及其中引用的参考文献)。
[0005]过去十年中正在进行的H3R拮抗剂治疗发作性睡眠病的临床试验(例如，综述
‑
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5344488/pdf/nss
‑9‑
039.pdf,2018年2月26日访问)使得第一个H3R拮抗剂
‑
pitolisant(商品名为Wakix；http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp？curl＝pages/medicines/human/medicines/002616/human_med_001955.jsp&mid＝WC0b01ac058001d124,2018年2月26日访问)获得了欧盟的销售批准。而Wakix和羟丁酸钠(商品名为Xyrem，欧盟销售批准：http://www.ema.eur opa.eu/ema/index.jsp？curl＝pages/medicines/human/medicines/000593/human_med_001163.jsp&mid＝WC0b01ac058001d124,2018年2月26日访问)是目前售卖给特定盟友治疗发作性睡眠病和猝倒症(困扰着约70％的发作性睡眠病患者)的药物，但最初试用的患者中有很大一部分(约20
‑
40％)由于疗效差和/或毒性停止了进一步的药物剂量(分别在：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5414617/pdf/nss
‑9‑
127.pdf和https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5727622/pdf/main.pdf,均于2018年2月26日访问)。因此，和患有其它中枢神经系统疾病的患者一样，发作性睡眠病患者迫切需要更好的药物来显著减少这一部分患者。
[0006]相信本申请中公开的化合物和药物制剂尤其通过拮抗H3R来发挥其治疗益处。

技术实现思路

[0007]以下仅是本专利技术的一些方面的概述，但不限于此。本说明书中的所有参考文献通过引用整体并入本文。当本说明书的公开内容与引文不同时，以本说明书的公开内容为准。本专利技术提供了调节拮抗H3R的化合物和药物组合物、其制备以及相应的药物组合物。本专利技术的化合物和/或药物组合物可潜在地用于制备用于预防、治疗、改善患者中与H3R相关的某些障碍或疾病(包括中枢神经系统紊乱或发作性睡眠病)的药物。
[0008]具体地，一方面，本专利技术涉及具有式(A)的化合物或其药学上可接受的盐，
[0009][0010]其中R1和R2独立地是H或SF5，条件是R1和R2的至少一个是SF5；
[0011]R3是C1‑6烷基或C3‑6环烷基；
[0012]环A是C6‑8芳基；
[0013]Ar是C5‑6芳基，其中C5‑6芳基任选取代有1、2、3或4个R
e
；
[0014]R
e
是H、卤素、CN、NO2、OH、C1‑6烷氧基或C1‑6烷基；
[0015]X1是S或O；
[0016]X2是其中R是N或C；
[0017]R3和R4是C1‑6烷基，或者R3和R4与它们所连接的R一起形成C3‑7碳环、3至7元杂环，并且其中C3‑7碳环和3至7元杂环各自独立地任选取代有1、2、3、4、5或6个R
f
；
[0018]R
f
是C1‑6烷基、C3‑6环烷基、
‑
C(＝O)R
a
，并且其中C1‑6烷基、C3‑6环烷基和
‑
C(＝O)R
a
各自独立地任选取代有C1‑6烷基；
[0019]R
a
是C1‑6烷基、C3‑6环烷基或3至7元杂环；
[0020]m是0至3的整数；
[0021]n是0至5的整数。
[0022]在一个实施例中，R3是C1‑4烷基或C3‑6环烷基。
[0023]在一个实施例中，A是苯基。
[0024]在一个实施例中，Ar是苯基，其中苯基任选取代有1、2、3或4个R
e
。
[0025]在一个实施例中，Ar是如下子式：
[0026]其中w1是0、1、2、3或4。
[0027]在一个实施例中，R
e
是H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基。
[0028]在一个实施例中，R3和R4是C1‑4烷基。
[0029]在一个实施例中，R是N，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成3至7元杂环，并且其中3至7元杂环独立地任选取代有1、2、3、4或5个R
f
。
[0030]在一个实施例中，R是C，R3和R4与它本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗与发作性睡眠病相关的猝倒症、阻塞性睡眠呼吸暂停或与帕金森病相关的睡眠障碍：其中R
f
选自氢和C1‑3烷基；并且R
e
选自氢、羟基和C1‑3烷氧基。2.根据权利要求1所述的用途，其中R
f
选自氢和甲基；并且R
e
选自氢、羟基和甲氧基。3.根据权利要求1所述的用途，其中R
f
是氢；并且R
e
选自氢、羟基和甲氧基。4.根据权利要求1所述的用途，其中R
f
选自氢和甲基；并且R
e
是氢。5.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物是2
‑
甲基
‑6‑
(五氟
‑
λ6‑
硫烷基)
‑3‑
(4
‑
(3
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)丙氧基)苯基)
‑
喹唑啉
‑
4(3H)
‑
酮(I)：6.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物是(S)
‑2‑
甲基
‑3‑
(4
‑
(3
‑
(2
‑
甲基吡咯烷
‑1‑
基)丙氧基)苯基)
‑
λ6‑
(五氟硫烷基)喹唑啉
‑
4(3H)
‑
酮(II)：
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物是(R)
‑2‑
甲基
‑3‑
(4
‑
(3
‑
(2
‑
甲基吡咯烷
‑1‑
基)丙氧基)苯基)
‑
λ6‑
(五氟硫烷基)喹唑啉
‑
4(3H)
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：向家宁，徐雪松，冯已，伍维思，
申请(专利权)人：凯瑞康宁生物工程武汉有限公司，
类型：发明
国别省市：