2-苯基-6-(1H-咪唑-1-基)喹唑啉用于治疗神经退行性疾病，优选阿尔茨海默病的用途制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗神经退行性疾病的式2

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2
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苯基
‑6‑
(1H
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咪唑
‑1‑
基)喹唑啉用于治疗神经退行性疾病，优选阿尔茨海默病的用途


[0001]本专利技术提供2
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苯基
‑6‑
(1H
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咪唑
‑1‑
基)喹唑啉以治疗神经退行性疾病，优选阿尔茨海默病。

技术介绍

[0002]神经退行性疾病(ND)是全世界死亡率和发病率不断上升的原因，尤其是在老年人中。它们包含高度扩散的病理，例如阿尔茨海默病、帕金森病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化、亨廷顿病和朊病毒病，并且特别关注这些综合征之间的相似性和差异性。
[0003]神经退行性疾病由于其普遍性、复杂的生物化学和病理学特征，对基础科学和临床医学提出了巨大的挑战。
[0004]因此相关治疗的新的机制代表了未满足的医学需求。
[0005]阿尔茨海默病(AD)是与进行性认知下降和记忆丧失有关的最常见的痴呆类型。它是美国第六大死亡原因，到2050年，估计将影响美国1400万人。
[0006]目前对AD的治疗几乎没有对症的益处，美国食品和药品监督管理局最近的批准是在2003年。自那以后，登记了超过400多项治疗AD的临床试验，在已报告结果的那些试验中，失败率接近100％。AD的治疗和预防(主要靶向累积在AD患者大脑中的β
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淀粉样蛋白或成对螺旋丝tau蛋白)缺乏进展是令人沮丧的，因此需要改变视角，寻找新的途径和靶点，以获得新的有效的疾病调节剂。
[0007]AD的典型特征在于与细胞外淀粉样蛋白
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β(Aβ)肽的累积相关的明显组织变化，这些肽来源于淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的裂解和细胞内高磷酸化tau的沉积。Aβ和tau聚集体具有神经毒性，并触发大脑中的神经退行性过程，这表明Aβ和tau是驱动AD发病机制的核心。此外，许多影响AD风险的基因在小胶质细胞中表达(Zhang B，Cell，2013)，在衰老和疾病期间，小胶质细胞和星形胶质细胞改变其激活表型。这些发现增加了先天免疫激活可能积极促成AD发病机制的可能性。当存在有害刺激(包括错误折叠的蛋白质例如Aβ)时，小胶质细胞在大脑中产生急性免疫反应。如果反应没有解决，小胶质细胞的慢性激活和星形胶质细胞的募集会转移它们的生理和有益功能。
[0008]咪唑(啉)/胍化合物通过与非肾上腺素受体位点，即所谓的咪唑啉受体(Escrib
á
P,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1999)相互作用，引起中枢和外周效应。咪唑啉受体已被分为两种主要类型：Ⅰ1结合位点(BS)亚型，由药物如可乐定(clonidine)鉴定并参与血压调节；Ⅰ1结合位点，首先由咪唑克生(idazoxan)(混合I2BS和α2
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肾上腺素能受体配体)鉴定，并以缺乏Ⅰ1
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IBS和α2
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肾上腺素能受体亲和力(例如2
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BFI、BU224)的选择性配体为特征。此外，I3BS被鉴定为典型的咪唑啉亚型，存在于胰腺β细胞中，参与胰岛素分泌，并被依法克生(efaroxan)识别。
[0009]咪唑啉受体的其中一种内源性配体是胍丁胺，这是多胺生物合成中的胺中间体。
胍丁胺广泛分布于体内并可能在大脑中充当神经递质和/或神经传递调节剂。除咪唑啉受体外，胍丁胺还与其他靶受体(例如α2
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肾上腺素能、N
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甲基
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D
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天冬氨酸(NMDA)以及血清素受体)以低亲和力结合，产生身体机能。
[0010]I2BS分布广泛，其在大脑中表达在神经元上，但主要在大部分位于线粒体外膜的神经胶质细胞上(Ruggiero DA,Brain Res.,1998)。
[0011]咪唑啉类药物的神经保护和抗炎作用已有报道(Regunathan S,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1999)，但I2BS药理学仍难以捉摸。I2受体代表一组存在于各种蛋白质上的结合位点，其性质和生物学意义尚不清楚(Escrib
á
P,Ann.N.Y.Acad.Sci.1999)。
[0012]在过去30年中收集的一些实验证据表明，I2配体可能以不同的机制和在不同的神经变性模型中发挥至少部分神经保护作用。
[0013]长期以来，咪唑啉类药物的慢性治疗早已被证实可以增加星形胶质细胞的GFAP表达(Olmos G,Br.J.Pharmacol.,1994)。
[0014]在星形胶质细胞和巨噬细胞中，咪唑克生能够抑制诱导性NOS(iNOS)活性，从而降低NO
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介导的神经毒性水平(Feinstein D,Mol.Pharmacol.,1999)。
[0015]BU224(选择性I2配体)已被证明可下调大鼠大脑皮层中的促凋亡因子，因此，可以通过抑制大脑中典型凋亡信号的关键成分来介导神经保护作用(Garau C J,Psychopharmacol.,2013)。
[0016]2‑
BFI(选择性I2配体)在缺血性中风的体外和体内模型中都显示出神经保护作用。体外2
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BFI预防缺氧缺糖星形胶质细胞脂质过氧化和线粒体凋亡(Tian J,J.Neurosci.Res.,2018)，而在由大脑中动脉闭塞引起的脑损伤中，短暂脑缺血的大鼠模型中，2
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BFI诱导Bcl
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2表达(在脑缺血时，在神经元存活中起关键作用的基因)(Han Z，Brain Res，2010)并保护血脑屏障完整性，降低基质金属蛋白酶9(MMP
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9)的表达并上调紧密连接蛋白和Ⅳ型胶原(Zhang ZJ,Stroke Cerebrovasc.Dis.,2018)。
[0017]I2受体配体以低亲和力结合NMDA受体，并以非竞争性和可逆的方式调节其活性，类似于美金刚胺(memantine)在体外和体内降低NMDA
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介导的谷氨酸毒性(Jiang SX,Eur.J.Pharmacol.,2010)。I2咪唑啉类药物通过降低Erk1/2激活来抑制Aβ
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诱导的神经元毒性(Montolio M,J.Med.Chem.,2012)。
[0018]用2
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BFI的慢性治疗减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎(多发性硬化的小鼠模型)，恢复B
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CK和CaATPase酶活性，并在基础水平维持钙依赖性钙蛋白酶激活(Wang P,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2011)，降低促炎细胞因子IL
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17A和IFN
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γ的水平，和增加抗炎细胞因子IL
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10的水平(Zhu YB,Neurochem.Res.,2015)。
[0019]在AD模型本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗神经退行性疾病的式2
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苯基
‑6‑
(1H
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咪唑
‑1‑
基)喹唑啉化合物或其药学上可接受的盐，其中所述神经退行性疾病是选自由阿尔茨海默病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化、亨廷顿病、朊病毒疾病和HIV
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相关痴呆组成的组中的疾病。2.根据权利要求1所用的化合物，其中所述神经退行性疾病是阿尔茨海默病。3.根据权利要求1或权利要求2所用的化合物，其中2
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苯基
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(1H
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咪唑
‑1‑
基)喹唑啉的药学上可接受的盐是选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐和硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、乙二胺四乙酸盐、苯甲酸盐和谷氨酸盐的盐。4.用于治疗神经退行性疾病的药物组合物，其包含式2
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苯基
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(1H
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咪唑
‑1‑
基)喹唑啉化合物或其药学上可接受的盐和载体，其中神经退行性疾病是选自由阿尔茨海默病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化、亨廷顿病、朊病毒疾病和HIV

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：罗达制药生物技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：