以下发明专利技术涉及(R)‑4‑(1‑(1‑(4‑(三氟甲基)苄基)吡咯烷‑2‑甲酰胺)环丙基苯甲酸(化合物1)或其盐。还描述了用于获得化合物1的有利方法以及包含化合物1的药物组合物。(R)‑4‑(1‑(1‑(4‑(三氟甲基)苄基)吡咯烷‑2‑甲酰胺)环丙基苯甲酸(化合物1)或其药学上可接受的盐被描述为用于作为EP4受体拮抗剂在治疗涉及前列腺素E
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为EP4受体拮抗剂的(R)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺)环丙基)苯甲酸描述专利
本专利技术描述了作为EP4受体的有效且选择性的拮抗剂的D-脯氨酸的新衍生物，以下式的化合物(R)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺)环丙基苯甲酸(化合物1)和其药学上可接受的盐，用于其制备的工艺，包含其的药物组合物，以及其作为用于治疗疾病的药物的用途，在所述疾病的发病机理中前列腺素E2(PGE2)通过它与EP4受体亚型的相互作用发挥基本作用。专利技术的
EP4受体为7跨膜受体类型，其激活通常与环磷酸腺苷(cAMP)的增加的细胞内水平有关。前列腺素E2(PGE2)通过激活的EP4受体作为细胞因子扩增系统例如白介素-6(IL-6)起作用，并且诱导促炎性T辅助淋巴细胞(Th)的分化和扩增(Yokoyama等人，Pharmacol.Rev.2013；65：1010-52)。WO2013/004290描述了作为EP4受体拮抗剂的环状氨基衍生物。特别地，在实施例7中，描述了4-(1-(6-(4-(三氟甲基)苄基)-6-氮杂螺[2.5]辛-5-甲酰胺)环丙基)苯甲酸(被称为E7)。作为简称为CR6086的对映异构体R的E7对于人EP4受体示出高的亲和力和选择性(KI16.6nM)，在经刺激的cAMPPGE2的产生中作为纯拮抗剂起作用。在E7细胞培养的实验模型中，E7抑制作为类风湿性关节炎的介导物的重要细胞因子的作用：例如，它减少巨噬细胞中IL-6和血管内皮生长因子(VEGF)的表达、减少树突细胞中IL-23的释放、减少Th-17淋巴细胞中IL-17的释放。此外，在大鼠和小鼠的胶原性关节炎(CIA)的模型中，CR6086已经示出改善所诱导的关节炎的所有参数：组织病理学、炎症、疼痛(Caselli等人，ArthritisResearch&Therapy(2018)20:39)。然而，CR6086通过如下方案1所示的复杂化学合成获得：分析WO2013/004290和WO2011/006960中描述的这种合成，合成中间体CR6086，即以下(R)-6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸的制备的复杂性被清楚地示出：如上文方案1中所指示，该合成依次由8个步骤组成：在从市售的哌啶-4-酮开始之后，将氨基基团用氯甲酸苄酯保护。在标准条件下，发生维蒂希反应以将酮转化为双键。使用二乙基锌将双键转化为环丙基，并且通过氢解除去胺上的保护基团。用碳酸叔丁酯酸酐对胺进行再保护，并且将所获得的中间体碳酸化以给出作为外消旋混合物的酸。外消旋体的拆分通过使用(R)-N-苄基-1-苯基乙烷-1-胺选择性沉淀作为盐的单一对映异构体来发生。最后，通过用HCl酸化外消旋体盐溶液，获得中间体(R)-6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸。因此感到需要新的类似的EP4受体抑制剂，但其合成不太复杂。因此，本专利技术的第一个目的是提供一种新的EP4受体的选择性拮抗药物，用于需要上文提及的受体的拮抗剂的疾病的药理学治疗，该新的EP4受体的选择性拮抗药物至少等同于CR6086，但同时该药物利用复杂程度低得多的合成途径可获得。专利技术概述上文指示的目的借助于D-脯氨酸的原始衍生物获得，所述D-脯氨酸的原始衍生物即具有以下结构的(R)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺)环丙基苯甲酸(化合物1)：或其盐。因此，本专利技术涉及化合物1，所述化合物1是EP4受体的强的拮抗剂。此外，如从下文的描述中将明显的，本专利技术人已经通过两种合成程序制备化合物1，这两种合成程序克服用于制备CR6086的现有工艺的缺点。因此，在另外的方面中，本专利技术涉及一种用于制备(R)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺)环丙基苯甲酸(化合物1)或其盐的工艺，该工艺包括以下步骤：a)在偶联剂的存在下，通过使(叔丁氧基羰基)-D-脯氨酸(N-Boc-D-脯氨酸)与4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯反应来形成酰胺(中间体P1)b)用至少一种酸将中间体P1的Boc基团脱保护，以便获得中间体P2c)在碱的存在下，用4-三氟甲基苄基溴将中间体P2烷基化，以便获得甲酯衍生物(中间体P3)；以及d)在强碱的存在下水解衍生的甲酯(中间体P3)，以便获得化合物1上文说明的本专利技术的工艺由于其操作步骤的简单性以及还由于在步骤a)中使用N-Boc-D-脯氨酸两者结果是极其有利的，N-Boc-D-脯氨酸的商业成本比现有技术的中间体，即用于合成CR6086的(R)-6-(叔丁氧基羰基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸的商业成本低至少20倍。在另外的方面中，本专利技术涉及用于制备(R)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺)环丙基苯甲酸(化合物1)或其盐的另一种工艺，该工艺包括以下步骤：a)在强碱的存在下，采用醇作为溶剂，用4-三氟甲基苄基溴将D-脯氨酸烷基化，以便获得中间体P4b)在偶联剂的存在下，通过使中间体P4与4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯反应来形成酰胺(中间体P3)和c)在强碱的存在下水解中间体P3，以便获得化合物1从合成的角度来看，这种制备化合物1或其药学上可接受的盐的工艺被证明是更有利的，该工艺提供了其合成步骤的进一步减少，在这种情况下从用4-(三氟甲基)苄基溴将D-脯氨酸直接烷基化开始，从而避免使用N-Boc-D-脯氨酸的保护和随后的脱保护。在另外的方面中，本专利技术涉及用于作为药物使用的化合物1或其药学上可接受的盐，以及包含本专利技术的化合物1或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在又一方面中，本专利技术涉及化合物1或其药学上可接受的盐，用于在治疗疾病中使用，在所述疾病的发病机理中前列腺素E2(PGE2)通过它与EP4受体亚型的相互作用发挥基本作用。因此，本专利技术涉及化合物1或其药学上可接受的盐，用于作为选择性EP4拮抗药物用于治疗疾病，在所述疾病的发病机理中前列腺素E2(PGE2)发挥基本作用。因此，本专利技术的化合物1已经被证明能够抑制由EP4受体介导的前列腺素E2(PGE2)的活性。因此，根据本专利技术，化合物1或其药学上可接受的盐是EP4受体的选择性拮抗药物，用于治疗选自由类风湿性关节炎、脊椎关节炎(诸如，例如银屑病关节炎和强直性脊柱炎)、由炎症引起的关节病以及急性和慢性疼痛诸如骨关节炎疼痛或具有免疫学病因的关节炎疼痛诸如类风湿性关节炎组成的组的病状(pathology)。在另一个方面中，本专利技术涉及化合物1或其药学上可接受的盐，用作肿瘤疾病中EP4的拮抗药物。在这种情况下，专利技术人假设化合物1可以以两种不同的、可选择的且伴随的方式起作用：1)恢复针对癌细胞的免疫应答，和2)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.(R)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺)环丙基苯甲酸(化合物1)，具有以下结构：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180712 IT 1020180000071341.(R)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺)环丙基苯甲酸(化合物1)，具有以下结构：
或其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述盐是钠盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述盐是锂盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述盐是盐酸盐。
5.一种用于制备根据权利要求1-4中任一项所述的(R)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺)环丙基苯甲酸(化合物1)或其盐的工艺，包括以下步骤：
a)在偶联剂的存在下，通过使(叔丁氧基羰基)-D-脯氨酸(N-Boc-D-脯氨酸)与4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯反应来形成酰胺(中间体P1)
b)用至少一种酸将所述中间体P1的Boc基团脱保护，以便获得中间体P2
c)在碱的存在下，用4-三氟甲基苄基溴将所述中间体P2烷基化，以便获得甲酯衍生物(中间体P3)
和
d)在强碱的存在下水解衍生的甲酯(中间体P3)，以便获得所述化合物1
6.根据权利要求5所述的工艺，其中步骤a)的所述偶联剂是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。
7.根据权利要求5或6所述的工艺，其中在步骤b)中，所述至少一种酸是2,2,2-三氟乙酸。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的工艺，其中在步骤c)中，所述碱是碳酸铯。
9.根据权利要求5-8中任一项所述的工艺，其中在步骤d)中，所述强碱是氢氧化钠。
10.一种用于制备根据权利要求1-4中任一项所述的(R)-4-(1-(1-(4-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺)环丙基苯甲酸(化合物1)或其盐的工艺，包括以下步骤：
a)在强碱的存在下，采用醇作为溶剂，用4-三氟甲基苄基溴将D-脯氨酸烷基化，以便获得中间体P4
b)在偶联剂的存在下，通过使所述中间体P4与4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯反应来形成酰胺(中间体P3)
和<...
【专利技术属性】
技术研发人员：塞布丽娜·普奇，F·马科维，L·C·罗瓦蒂，
申请(专利权)人：罗达制药生物技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT
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