N-苯乙酰基-2-羟甲基吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法及其药用用途技术

本发明专利技术公开了一类N‑苯乙酰基‑2‑羟甲基吡咯烷‑2‑甲酰胺，如通式(I)所示，这类化合物的制备方法，这类化合物及含这类化合物的药物组合物在抑制神经小胶质细胞炎症方面的新应用。

【技术实现步骤摘要】
N-苯乙酰基-2-羟甲基吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法及其药用用途
本专利技术属于药物领域，具体涉及N-苯乙酰基-2-羟甲基吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法及其在抑制神经小胶质细胞炎症方面的新应用。
技术介绍
神经小胶质细胞是存在于脑部和脊髓内用于保护中枢神经系统免受侵袭的一类免疫细胞。在神经退行性疾病、脑卒中和脑部外伤等病症中，神经小胶质细胞快速被激活为活化状态，并被趋化至损伤部位通过吞噬作用清除脑内特有物质如鞘磷脂水平和异常聚集蛋白[1]。神经小胶质细胞的活化对脑部组织具有保护作用，但其长期或过度炎症反应会导致脑部组织永久性损伤[2]。目前的研究认为神经小胶质细胞活化导致的神经炎症与阿尔茨海默病以及帕金森病密切相关[3]肿瘤坏死因子α(TNF-α)与白细胞介素6(IL-6)是神经炎症反应中最主要的促炎症细胞因子[4]。TNF-α能够选择性杀伤肿瘤细胞，具有肿瘤细胞毒性；同时TNF-α对于细胞信号传递、感染与创伤后炎症反应过程中有着重要作用。TNF-α能够诱导脂质过氧化物与氧自由基的产生，并促进花生四烯酸代谢物的释放，导致细胞膜严重本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的N-苯乙酰基-2-羟甲基吡咯烷-甲酰胺：/n

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的N-苯乙酰基-2-羟甲基吡咯烷-甲酰胺：



其中，R1/R2＝H,F,CF3,OCF3。


2.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
a)将L-脯氨酸与水合三氯乙醛反应制备噁唑烷酮；
b)将噁唑烷酮的α-位用苄氧基甲基取代得α-位苄氧基甲基噁唑烷酮；
c)将α-位苄氧基甲基噁唑烷酮进行分子内酯水解，再用乙酰氯脱水得α-苄氧基甲基脯氨酸甲酯；
d)将氨基酸甲酯盐酸盐用取代的苯乙酰氯酰化得N-苯乙酰基-2-苄氧甲基脯氨酸甲酯；
e)将N-苯乙酰基-2-苄氧甲基脯氨酸甲酯进行酯水解得N-苯乙酰基-2-苄氧甲基吡咯烷-2-甲酸；
f)将N-苯乙酰基-2-苄氧甲基脯氨酸进行酰胺化得N-苯乙酰基-2-苄氧甲基吡咯烷-2-甲酰胺；
g)将N-苯乙酰基-2-苄氧甲基吡咯烷-2-甲酰胺进行催化氢化脱苄基得N-苯乙酰基-2-羟甲基吡咯烷-2-甲酰胺。


3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：
a)步骤a：起始原料1为L-脯氨酸，与水合三氯乙醛回流反应得噁唑烷酮(中间体2)，反应所用的溶剂为：乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、DMF、DMSO，脱水剂：4A分子筛，反应温度：65℃～90℃，反应时间为1h～24h。
b)步骤b：先将二异丙基胺与正丁基锂己烷溶液反应制备LDA，再将中间体2(噁唑烷酮)与其反应，再加入氯甲基苄基醚与之反应得α-位苄氧基甲基取代的噁唑烷酮(中间体3)。反应溶剂为：无水二氯甲烷、无水四氢呋喃，反应温度为-40℃～-78℃，反应时间为0.5-10h，反应保护气体：氮气及惰性气体。
c)步骤c：中间体3在无水甲醇中与金属钠反应后，再加入乙酰氯反应制得中...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡霈，郑艺，佘志华，邓峥，穆仪冰，李慧，王芳，
申请(专利权)人：蔡霈，
类型：发明
国别省市：湖南;43