卤代苯二酚葡萄糖苷的制备方法及其药用用途技术

本发明专利技术公开了一类卤代苯二酚葡萄糖苷，如通式(I)所示，这类化合物的制备方法，这类化合物及含这类化合物的药物组合物在抑制神经小胶质细胞炎症方面的新应用。

Preparation of halogenated hydroquinone glucoside and its medicinal use

The invention discloses a class of halogenated hydroquinone glucosides, as shown in general formula (I), the preparation method of such compounds, the new application of such compounds and pharmaceutical compositions containing such compounds in inhibiting inflammation of neuromicroglia.

【技术实现步骤摘要】
卤代苯二酚葡萄糖苷的制备方法及其药用用途
本专利技术属于药物领域，具体涉及卤代苯二酚葡萄糖苷的制备方法及其在抑制神经小胶质细胞炎症方面的新应用。
技术介绍
神经小胶质细胞是常驻于脑部和脊髓内的免疫细胞，保护着中枢神经系统免受侵袭。在神经退行性疾病、脑中风和脑部受创的情况下，小胶质细胞均被激活，并被趋化至感染部位通过吞噬作用清理外部感染源或受损的组织。尽管激活的小胶质细胞产生诸多有益的效果，但是其持续过度的炎症反应会对脑组织造成更为不利的永久性损伤[1]。学术界普遍认为小胶质细胞活化导致的神经炎症与阿尔茨海默病以及帕金森病密切相关[2]白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)是神经炎症中主要的促炎症细胞因子[3]。TNF-α最初被描述为一种肿瘤细胞毒性物质，能够选择性杀伤肿瘤细胞，后来发现TNF-α还在细胞信息传递、感染及创伤后炎性反应过程中发挥重要功能。TNF-α可以诱导花生四烯酸代谢物的释放及脂过氧化物及氧自由基的产生，上述物质均有严重损害细胞膜的作用[4]。IL-6不仅是重要的炎症分子，而且增加淀粉样蛋白前体蛋白基因(APP)生成，促进β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein，Aβ)聚集，激活补体损伤神经细胞等诸多方面发挥效应[5]。由于神经炎症在神经退行性疾病(阿尔茨海默病，帕金森病等)发生发展方面的重要作用，抑制炎症因子，缓解神经炎症成为治疗神经退行性疾病的重要途径[4]。多酚类化合往往具有抗氧化、抗炎等活性，天然多酚类化合物姜黄素的抗神经炎症作用已经被证实[6]。参考文献[1]GlassCK；SaijoK；WinnerB；etal.Mechanismsunderlyinginflammationinneurodegeneration[J].Cell,2010,140:918-934.[2]蔡志友,晏勇.阿尔茨海默病小胶质细胞神经毒性研究进展[J].中国老年学杂志,2008,(04):404-407.[3]TuppoEE；AriasHR.TheroleofinflammationinAlzheimer’sdisease[J].IntJBiochemCellBiol,2005,37:289-305.[4]肖淑萍.IL-6与Alzheimer病研究进展[J].脑与神经疾病杂志,2003,(06):380-381.[5]刘洪翠,郑敏化,韩骅等.小胶质细胞在帕金森病病理进展中的作用[J].现代生物医学进展,2011,(11):2194-2196.[6]杜国华,王宏旭,刘子良.姜黄素治疗帕金森病的机制[J].中国老年学杂志,2017,(10):2387-2390.
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供了一类新型卤代苯二酚葡萄糖苷、其制备方法。本专利技术所要解决的另一个技术问题在于提供了一种药物组合物，其中包括作为活性成分的通式(I)的化合物和药学上可接受的载体。本专利技术所要解决的再一个技术问题在于提供上述卤代苯二酚葡萄糖苷及其组合物在抑制神经小胶质细胞炎症方面的新应用。本专利技术所述的卤代苯二酚葡萄糖苷结构通式可用通式I表示其中，X为F，Cl，I上述化合物可用但不限于如下的方法制备，其中X的定义与前述相同本专利技术所述化合物的制备方法如下所示，其中X的定义与前述相同步骤a：起始原料(1)为D-葡萄糖，在无水条件下通过乙酰化方法制备中间体全乙酰葡萄糖(中间体2)，制备所用的试剂和溶剂包括如下组合：1.乙酰化试剂：乙酸钠、乙酸钾，溶剂：乙酸酐；2.乙酰化试剂：乙酸酐、乙酰氯，溶剂：无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、无水DMF，缚酸剂：三乙胺、吡啶。反应温度为25℃～相应溶剂沸点，反应时间为1h～24h。步骤b：中间体2与溴化氢的乙酸溶液反应生成中间体α-D-溴代四乙酰基吡喃葡萄糖(中间体3)，反应所用溴化氢溶液浓度范围为10％～50％，反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯，反应温度为0℃～60℃，反应时间为1h～24h。步骤c：由市售原料4通过酸性条件下脱保护制备相应取代的间苯二酚(中间体5)，所用酸为BF3或HBr，所用溶剂为无水乙醚、无水四氢呋喃、无水二氧六环。反应温度为0℃～60℃，反应时间为1h～24h。步骤d：中间体3与相应取代间苯二酚在碱性条件下反应生成卤代苯二酚基乙酰葡萄糖苷(中间体6)，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钾，所用溶剂为无水丙酮、无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、无水二氧六环，反应温度为0℃～60℃，反应时间为1h～24h。步骤e：中间体6在碱性条件下脱保护生成目标产物卤代苯二酚葡萄糖苷(7)，所用碱为甲醇钠、乙醇钠，所用溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃，反应温度为0℃～40℃，反应时间为1h～12h。本专利技术所述的新型卤代苯二酚葡萄糖苷具有抑制神经小胶质细胞炎症活性。体外抗炎实验表明，该类化合物能够抑制脂多糖(LPS)诱导的小鼠小胶质细胞株BV-2细胞炎症因子TNF-α、IL-6的释放。本专利技术可用于制备具有抗神经小胶质细胞炎症作用的药物或药物组合。具体实施方式下面的实施例用来进一步说明本专利技术，但这并不意味着对本专利技术的任何限制。实施例1制备全乙酰葡萄糖于250mL单口烧瓶中加入10g无水乙酸钠，10gD-葡萄糖，以乙酸酐为溶剂约100ml，加热回流反应2h，反应结束后，加入100ml冰水，搅拌，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液、水洗涤，减压蒸除溶剂，粗产物用95％乙醇重结晶。收率88％。实施例2制备α-D-溴代四乙酰基吡喃葡萄糖于250ml单口烧瓶中加入全乙酰葡萄糖10g，以100mlCH2Cl2作为溶剂，在冰浴条件下加入33％溴化氢乙酸溶液40ml，室温下反应4h，反应结束后，加入冰水，搅拌，静置分层，用分液漏斗分出下层有机层，水层用CH2Cl2萃取2次，合并CH2Cl2层，依次用饱和NaHCO3溶液、水洗涤，蒸除溶剂，粗产物用乙醚重结晶。收率55％。实施例31-氟-3,5-二羟基苯的合成称取1.5g1-氟-3,5-二甲氧基苯，用CH2Cl2溶解，在冰浴条件下滴加BBr3/CH2Cl2溶液40ml，常温反应过夜，结束后用甲醇淬灭过量的三溴化硼，加入冰水，搅拌，减压蒸除大部分CH2Cl2后用乙酸乙酯萃取水相三次，合并乙酸乙酯层用，饱和食盐水干燥，将乙酸乙酯旋干，得产物1.2g，粗产物不经进一步纯化直接使用。实施例41-3’-氟-5’-羟基苯酚基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷于100ml单口烧瓶中加入1.9g一水合氢氧化铯(1.2equiv)，2mlH2O，将1.2g1-氟-3,5-二羟基苯溶解其中，搅拌，加入催化量KI(2％mmol)，将3.9g溴代全乙酰葡萄糖用10ml丙酮溶解后加入单口烧瓶中，室温反应12h，反应结束后，向烧瓶中加入少量水，搅拌，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，蒸干，经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得产物1.5g，收率34％。实施例51-3’-氟-5’-羟基苯酚基-β-D-吡喃葡萄糖苷将1.5g1-3’-氟-5’-羟基苯酚基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷用50ml甲醇溶解，在氮气保护下，注入267mg甲醇钠(将甲醇钠固体溶解于10ml甲醇中)，反应6小时，反应结本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)所示的卤代苯二酚葡萄糖苷：

【技术特征摘要】
1.通式(I)所示的卤代苯二酚葡萄糖苷：结构式中X表示F、Cl、I。2.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：a)将D-葡萄糖全乙酰化，得全乙酰葡萄糖；b)将全乙酰葡萄糖的1位乙酰氧基溴代，得α-D-溴代四乙酰基吡喃葡萄糖；c)将5-卤代-1，3苯二酚二甲醚脱保护，得相应的5-卤代-1，3-苯二酚；d)将α-D-溴代四乙酰基吡喃葡萄糖与5-卤代-1，3-苯二酚偶联，得二取代苯酚基-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷；e)脱保护得卤代苯二酚葡萄糖苷。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：a)步骤a:乙酰化试剂和溶剂包括如下组合：(1)乙酰化试剂为乙酸钠或乙酸钾，溶剂为乙酸酐；(2)乙酰化试剂为乙酸酐或乙酰氯，溶剂为无水二氯甲烷、无水四氢呋喃或无水DMF，缚酸剂为三乙胺或吡啶；反应温度为25℃～相应溶剂沸点，反应时间为1h～24h；b)步骤b:使用溴化氢乙酸溶液进行溴代，溴化氢浓度范围为10％～50％，反应溶剂为...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡霈，欧阳波，潘涛，郑艺，肖作奇，
申请(专利权)人：蔡霈，肖作奇，
类型：发明
国别省市：湖南,43