二甲基均苯三酚衍生物及其药物组合物和其应用制造技术

本发明专利技术公开了由地耳草(Hypericum japonicum)中分离的二甲基均苯三酚衍生物hyponicosides A‑D(1‑4)，以其为有效成分的药物组合物，在制备治疗精神类疾病药物中的应用。本发明专利技术中所述的二甲基均苯三酚衍生物(1‑4)对皮质酮诱导损伤的PC12细胞具有显著的保护作用，使其具有治疗精神类疾病的潜力，优选于治疗情感及认知障碍的精神类疾病，如抑郁症、老年痴呆症、焦虑症、强迫症、精神分裂症等的治疗。

【技术实现步骤摘要】
二甲基均苯三酚衍生物及其药物组合物和其应用
本专利技术属于药物
，具体涉及四个二甲基均苯三酚衍生物hyponicosidesA-D(1-4)，以其为有效成分的药物组合物，在制备治疗精神类疾病，如抑郁症、老年痴呆症、焦虑症、强迫症、精神分裂症治疗药物中的应用。
技术介绍
：精神类疾病主要是一组表现在行为、心理活动上的紊乱为主的神经系统疾病。抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为心境低落、思维迟缓、意志活动减退、认知功能损害，以及一系列躯体症状，严重者甚至出现自杀念头和行为，具有发病率、复发率、致残率高等特点。目前全球约有抑郁症患者3.5亿，每年因此自杀死亡的人数高达100万人。我国精神障碍患病率中抑郁障碍人群排名第一，约达到6100万。PC12细胞株具有典型的神经元特征，其表达较高水平的糖皮质激素受体，并被作为细胞模型应用于各类疾病先导化合物筛选中。高浓度的糖皮质激素可诱导PC12细胞损伤，而不同类型的经典抗抑郁药可以对由糖皮质激素诱导的PC12细胞毒性起到保护作用，这可能说明了抗抑郁药通过减轻糖皮质激素诱导的细胞毒性来起作用，因而皮质激素损伤PC12细胞可以作为抗抑郁活性的细胞模型进行化合物筛选。随着人们对天然产物研究的深入，越来越多的天然小分子引起药物化学家的兴趣。特别是传统中药是发现天然活性分子的重要来源。地耳草(Hypericumjaponicum)为藤黄科金丝桃属植物，又名小元宝草、四方草、千重楼(浙江)、小还魂(台湾)、小连翘(江西、四川)、犁头草(江西)、和虾草、雀舌草(广东)、上天梯(广西)、小蚁药、小付心草、小对叶草(四川)、八金刚草(云南)、斑鸠窝(植物名实图考)。产于辽宁、山东至长江以南各省区。生田边、沟边、草地以及荒地上，海拔0-2800米。日本、朝鲜、尼泊尔、锡金、印度、斯里兰卡、缅甸至印度尼西亚、澳大利亚、新西兰以及美国的夏威夷也有。全草入药，能清热解毒、止血消肿，治肝炎、跌打损伤以及疮毒。迄今，现有技术没有关于这四个二甲基均苯三酚衍生物hyponicosidesA-D(1-4)的报道，也没有化合物1-4作为有效成分的药物组合物的报道，也没有化合物1-4药物组合物对皮质酮诱导损伤的PC12细胞保护作用，及在制备治疗精神类疾病中的应用。
技术实现思路
：本专利技术的目的旨在提供式(Ⅰ)所示的二甲基均苯三酚衍生物hyponicosidesA-D(1-4)，其作为活性成分的药物组合物，其在制备治疗或预防精神活动障碍疾病，如抑郁症和焦虑症治疗药物中的应用。本专利技术的上述目的是由如下的技术方案所实现的：结构式(Ⅰ)所示的二甲基均苯三酚衍生物(1-4)，本专利技术同时提供了含有治疗有效量的式(I)化合物1-4，和药学上可接受的载体的药物组合物。以及含有治疗有效量的式(I)化合物1-4和药学上可接受的载体的用于治疗精神类疾病的药物组合物。本专利技术还提供了式(I)化合物hyponicosidesA-D(1-4)在制备治疗或预防人类疾病或病症的药物中的应用。如所述的应用，其中所述的疾病是精神类疾病。如所述的应用，其中所述的精神类疾病是：抑郁症、老年痴呆症、焦虑症、强迫症和精神分裂症。所述的药物组合物在制备治疗或预防人类精神类疾病的药物中的应用，其中所述的精神类疾病是：抑郁症、老年痴呆症、焦虑症、强迫症和精神分裂症。本专利技术另外还提供了所述的化合物1-4在制备预防精神类疾病抑郁症、老年痴呆症、焦虑症、强迫症和精神分裂症的保健食品中的应用。此外，本专利技术还提供了式(Ⅰ)化合物1-4的制备方法，该方法包括下述步骤：取地耳草的干燥全草，粉碎，用95％乙醇于室温浸泡提取三次，每次48小时，合并提取液减压回收乙醇得浸膏，浸膏用95％乙醇溶解吸附于硅胶上，室温放置挥干溶剂，研碎过筛后经硅胶柱层析，依次用1:0、10:1、5:1、0:1的氯仿-甲醇梯度洗脱，每个梯度溶剂用量为柱体积的2倍，10:1氯仿-甲醇洗脱部分继续经硅胶柱层析，经TLC检测合并为四个组份，第2组份经硅胶柱层析、用20:1氯仿-甲醇等度洗脱，经检测合并成8个亚组份Fr2.1–Fr2.8，组份2.6经硅胶柱层析和凝胶SephadexLH-20(甲醇)层析得到化合物2，第3组份经硅胶柱层析、用50:1、30:1、10:1氯仿-甲醇梯度洗脱，得到3个亚组份Fr3.1–Fr3.3，组分3.1和3.2分别经凝胶SephadexLH-20(氯仿-甲醇1:1)柱层析纯化，进一步利用Rp-C18柱进行HPLC制备，分别用50％甲醇水和62％甲醇水等度洗脱，纯化，得到化合物1、3和4。本专利技术所述的药物，可以包含式(Ⅰ)化合物1-4及其药学上可接受的一种或多种可药用的稀释剂或载体。可药用载体包括但不限于卵磷脂、维生素E、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、吐温或其他药物制剂用的表明活性剂、氧化铝、硬脂酸铝、离子交换材料、缓冲物质如磷酸盐、山梨酸、聚乙烯吡咯酮、纤维素物质、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羊毛脂、环糊精等可用于促进本专利技术所述化合物、其药用盐或前药药物传递的载体。本专利技术所述的药物，可以包含式(Ⅰ)化合物1-4及其他可药用辅料。可药用辅料包括但不限于：崩解剂如羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠等，粘合剂如聚维酮K30、微晶纤维素、褐藻酸钠等，填充剂如无水乳糖、淀粉、葡萄糖、乳糖珠粒等，润滑剂如十二烷基硫酸镁、硬脂酸镁等，以及其他赋形剂、增溶剂、香味剂、着色剂等。本专利技术药物可以根据被治疗宿主和具体给药途径的不同，来确定与一种或多种赋形剂混合以制备单一剂量形式活性成分的量。例如，用于对人口服给药的制剂一般含有例如0.5mg-2g的活性剂以及适当的和常规量的赋形剂(约占组合物总重的5-98％)。单位制剂中一般约含有1mg-500mg的活性成分。有关给药途径和给药方案的进一步信息可参考ComprehensiveMedicinalChemistry的第5卷，25.3章(CorwinHanschl；ChairmanofEditorialBoard，PergamonPress1990)。供治疗或预防目的的式(Ⅰ)化合物的给药量，应根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别和给药途径，按照药物的已知原理来改变。在基于治疗或预防目的使用式(Ⅰ)化合物时，一般是以日剂量在例如0.001mg-100mg/kg体重的范围内给药，如有需要可以分剂量给药。本专利技术所述结构式(Ⅰ)的化合物hyponicosidesA-D(1-4)，或其药物组合物，可以以单一药物形式给药或与其他药物联合用药。本专利技术所述结构式(Ⅰ)的化合物hyponicosidesA-D(1-4)，或其药物组合物，可通过肠道或者非肠道途径给药，给药剂型包括但不限于片剂、注射剂、粉针剂、颗粒剂、胶囊、冲剂等。附图说明：图1为本专利技术化合物hyponicosidesA-D(1-4)的结构式；图2为本专利技术化合物hyponicosidesA-D(1-4)对皮质酮诱导神经损伤的保护作用结果图。具体实施方式：下面结合附图，用本专利技术的实施例来进一步说明本专利技术的实质性内容，但并不以此来限定本专利技术。以下结合附图，通过实施例说明本专利技术的具体步骤，但不以任何形式限制本专利技术。除非另有说明，本专利技术中所使用的术语为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构式(Ⅰ)所示的二甲基均苯三酚衍生物，如图1所示。

【技术特征摘要】
1.结构式(Ⅰ)所示的二甲基均苯三酚衍生物，如图1所示。2.含有治疗有效量的权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，和药学上可接受的载体的药物组合物。3.含有治疗有效量的权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，和药学上可接受的载体的用于治疗精神类疾病的药物组合物。4.权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物在制备治疗或预防人类疾病或病症的药物中的应用。5.如权利要求4所述的应用，其中所述的疾病是精神类疾病。6.如权利要求5所述的应用，其中所述的精神类疾病是：抑郁症、老年痴呆症、焦虑症、强迫症和精神分裂症。7.权利要求2或3所述的药物组合物在制备治疗或预防人类精神类疾病的药物中的应用，其中所述的精神类疾病是：抑郁症、老年痴呆症、焦虑症、强迫症和精神分裂症。8.权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物在制备预防精神类疾病抑郁症、老年痴呆症、焦虑症、强迫症和精神分裂症的保健食品中的应用。9.权利要求1所示的式(Ⅰ)化合物的制备方法，该方法包括下述步骤：取...

【专利技术属性】
技术研发人员：王扣，王赟，王子明，李荣生，苏婕俪，
申请(专利权)人：昆明医科大学，
类型：发明
国别省市：云南,53