苯并吡唑类和吡啶并吡唑类作为蛋白激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的新化合物、含有其的药物组合物，及其用于癌症、优选地胶质母细胞瘤的药物治疗的用途。的药物治疗的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并吡唑类和吡啶并吡唑类作为蛋白激酶抑制剂
专利

[0001]本专利技术涉及调节某些蛋白酪氨酸激酶的活性的新化合物及其制备方法和使用方法。因此，本专利技术的化合物可用于治疗由失调的蛋白酪氨酸激酶引起的疾病，一般涉及癌症领域，更特别地涉及CNS癌症，优选地胶质母细胞瘤。
[0002]专利技术背景
[0003]本专利技术涉及抑制、调控和/或调节蛋白酪氨酸激酶(PTK)信号转导的化合物，包含这些化合物的组合物，以及使用它们治疗PTK依赖性疾病和状况诸如血管生成(angiogenesis)、肿瘤生长和迁移的方法。
[0004]PTK是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，该蛋白质催化ATP上的磷酸基团(phosphate group)转移至许多重要蛋白质的酪氨酸残基，磷酸化的蛋白质转移信号以调控细胞生长、分化、死亡和一系列生化过程。酪氨酸激酶的异常表达/激活也与肿瘤侵袭和转移、肿瘤新生血管形成和肿瘤对化疗的耐药性有关(Jiao Q等人，Mol Cancer.2018)。
[0005]PTK可以被分为两类：作为受体型或非受体型。
[0006]受体型酪氨酸激酶具有细胞外部分、跨膜部分和细胞内部分，而非受体型酪氨酸激酶是完全细胞内的。特别地，EGFR，一种Erb家族(在结构和功能上有相似性的四种酪氨酸激酶的组：ErbB1(EGFR或HER1)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4))的成员，是一种细胞表面受体，并且在调控肿瘤的存活和凋亡方面起关键作用。EGFR及其配体的改变或过表达存在于多种上皮肿瘤细胞中，诸如肺癌、乳腺癌、膀胱癌和前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌和胶质母细胞瘤(Brennan CW等人Cell 2013)。
[0007]另一种在血管生成中具有关键作用的受体酪氨酸激酶是KDR，也称为血管内皮生长因子受体2或VEGFR2，因为它以高亲和力结合VEGF。VEGF和KDR在血管内皮细胞的增殖、血管的形成和萌发(血管发生(vasculogenesis)和血管生成)中起重要作用。抑制KDR调节促有丝分裂VEGF活性的水平。事实上，肿瘤生长已经示出易受VEGF受体拮抗剂的血管生成作用的影响。
[0008]非受体型酪氨酸激酶由许多亚家族形成，包括Src。Src亚家族是最大的亚家族中的一个，并且包括Src、Fyn、Yes、Lck、Lyn、Blk、Hck、Fgr、Frk、Srm和Yrk。一些Src亚家族成员与肿瘤生成有关。例如，Fyn和Yes通过参与细胞生长、死亡和细胞运动(cellular motility)的控制而有助于若干种癌症类型的发展和进展。在不同的癌症中观察到增强的表达和/或激活，包括黑素瘤、胶质母细胞瘤、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌和前列腺癌。此外，最近证明了Fyn在癌细胞对某些抗癌治疗的抗性或易感性中的作用(Elias D等人，Pharmacol Res.2015)。
[0009]因此，鉴定特异性地抑制、调控和/或调节PTK的信号转导的小化合物是合意的，并且是本专利技术的目的。
[0010]除了癌症之外，EGFR、VEGFR2、Fyn和Yes还与炎性疾病、中枢神经系统退行性疾病和病毒性疾病有关。例如，EGFR与RA的发病机制有关(Yuan FL等人，Clin Rheumatol.2013)并且可能在神经代谢紊乱中起作用(Chen X等人，Med Sci Monit.2018)；已知VEGFR2与关
节炎、骨关节炎(Shang L等人Med Sci Monit.2018)和疼痛(Nagai T等人Arthritis Res Ther.2014)密切相关；src家族激酶，诸如Fyn和Yes，牵涉炎症、软骨降解(Li K等人Ann Rheum Dis.2018)、疼痛(Yang HB等人JNeurochem.2011)、神经退化(Nygaard HB等人Alzheimers Res Ther.2014)和病毒性疾病(Shin JS等人Viruses.2018)。
[0011]专利技术概述
[0012]上文指示的目的已经通过式(I)的化合物：
[0013][0014]或其盐来实现。
[0015]其中：
[0016]X是C或N；
[0017]Y是C或N；
[0018]R1是选自由以下组成的组的取代基：
[0019][0020]其中
[0021]Z是C或N；
[0022]R3和R4彼此独立地选自由以下组成的组：氢、氟、氯、氰基、(C1‑
C3)烷基、(C1‑
C3)烷氧基和三氟甲基，
[0023]R5是氢或氟，
[0024]R6是氢或(C1‑
C3)烷基，
[0025]R8是氢或氟，
[0026]R2是选自由以下组成的组的杂环取代基：
[0027]哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4
‑
哌啶基氧基和3
‑
哌啶基氧基，
[0028]其中所述杂环取代基：
[0029]任选地被独立地选自(C1‑
C3)烷基、乙酰基、2
‑
甲氧基乙基和3
‑
氧杂环丁烷基的取代基N
‑
取代，和
[0030]任选地被一个或更多个氟C
‑
取代；
[0031]R7是H、4
‑
四氢吡喃基氨基或3
‑
氧杂环丁烷基亚甲氧基，
[0032]条件是仅当X＝C时，R7是4
‑
四氢吡喃基氨基。
[0033]本专利技术还涉及一种化合物或其盐，特别是其药学上可接受的盐，或在抑制至少一种PTK(蛋白酪氨酸激酶)中的用途。
[0034]所述至少一种PTK(蛋白酪氨酸激酶)选自由以下组成的组：FYN、EGFR、VEGFR2(KDR)和YES。
[0035]本专利技术的化合物是PTK的抑制剂，并且可用于治疗PTK介导的疾病和紊乱。因此，在另一个方面中，本专利技术涉及用于在PTK介导的疾病和紊乱的治疗中使用的本专利技术的化合物。
[0036]在介导的疾病和紊乱中，可以列举以下：
[0037]·
原发性脑肿瘤，包括但不限于星形细胞肿瘤和少突胶质细胞肿瘤，诸如星形细胞瘤和胶质母细胞瘤；
[0038]·
婴儿期的神经组织肿瘤，诸如神经母细胞瘤；
[0039]·
转移性脑肿瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑素瘤转移瘤、结肠/结肠直肠转移瘤、肾(kidney)/肾(renal)转移瘤；
[0040]·
实体瘤，包括但不限于原发性、复发性或转移性、进行性的甲状腺癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌和肾癌；
[0041]·
炎性疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、结膜炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其他关节炎状况；
[0042]·
中枢神经系统退行性疾病，包括但不限于阿尔茨海默病(AD)、前驱阿尔茨海默病、遗忘型轻度认知障碍(MCI)、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：或其盐，其中：X是C或N；Y是C或N；R1是选自由以下组成的组的取代基：其中Z是C或NR3和R4彼此独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、氰基、(C1‑
C3)烷基、(C1‑
C3)烷氧基和三氟甲基，R5是氢或氟，R6是氢或(C1‑
C3)烷基，R8是氢或氟，R2是选自由以下组成的组的杂环取代基：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4
‑
哌啶基氧基和3
‑
哌啶基氧基，其中所述杂环取代基：任选地被独立地选自(C1‑
C3)烷基、乙酰基、2
‑
甲氧基乙基和3
‑
氧杂环丁烷基的取代基N
‑
取代，和任选地被一个或更多个氟C
‑
取代；R7是H、4
‑
四氢吡喃基氨基或3
‑
氧杂环丁烷基亚甲氧基，条件是仅当X是C时，R7是4
‑
四氢吡喃基氨基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R7是H或3
‑
氧杂环丁烷基亚甲氧基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X是C。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X是N。5.根据权利要求3或4所述的化合物，其中Y是C。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物，其中R1是其中Z是碳的取代基(a)，或取代
基(b)，优选地R1是其中Z是碳的取代基(a)。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，其中R2是哌啶基、哌嗪基或4
‑
哌啶基氧基，优选地哌啶基。8.根据权利要求1所述的化合物，选自由以下组成的组：N
‑
(6
‑
((2
‑
氯
‑6‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
乙基
‑6‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
((3S,4R)
‑3‑
氟
‑1‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N
‑
(6
‑
((2
‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)苯甲酰胺；4
‑
((3R,4S)
‑3‑
氟
‑1‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N
‑
(6
‑
((2
‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((4
‑
氰基
‑2‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
氯
‑4‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N
‑
(6
‑
((2
‑
(三氟甲基)苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
氟
‑6‑
甲基苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((4
‑
氯
‑2‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
氯
‑6‑
甲基苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
氯苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((5
‑
氟苯并[d][1,3]二氧戊环
‑4‑
基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2,4
‑
二氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N
‑
(6
‑
(对甲苯基氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((3
‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2,3
‑
二氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
氟
‑6‑
甲基苯基)氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2,4
‑
二氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N
‑
(6
‑
(对甲苯基氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
异丙基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
(2
‑
甲氧基乙基)哌啶
‑
4
‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
氯苯基)氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
甲氧基苯基)氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
(苯并[d][1,3]二氧戊环
‑5‑
基氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N
‑
(6
‑
(苯基氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((4
‑
甲氧基苯基)氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((4
‑
氰基苯基)氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((3
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
((1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)氧基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
吗啉基苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
(2
‑
氟苯氧基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
((1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)氧基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
((1
‑
甲基哌啶
‑3‑
基)氧基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑5‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)吡啶酰胺；rel
‑
(R)
‑
N
‑
(6
‑
((2
‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
((1
‑
甲基哌啶
‑3‑
基)氧基)苯甲酰胺；rel
‑
(S)
‑
N
‑
(6
‑
((2
‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
((1
‑
甲基哌啶
‑3‑
基)氧基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑3‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基甲氧基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((3,5
‑
二氟吡啶
‑2‑
基)氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2,5
‑
二氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；rel
‑
(R)
‑4‑
(3,3
‑
二氟
‑1‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N
‑
(6
‑
((2
‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺；rel
‑
(S)
‑4‑
(3,3
‑
二氟
‑1‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑
N
‑
(6
‑
((2
‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑4‑
((1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)氧基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯甲
酰胺；N
‑
(6
‑
((5
‑
氟苯并[d][1,3]二氧戊环
‑4‑
基)氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
氟苯基)(甲基)氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((3,5
‑
二氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
(4
‑
乙酰基哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(6
‑
((2
‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺；和N
‑
(6
‑
((2
‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
((四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)氨基)苯甲酰胺。9.根据权利要求8所述的化合物，选自由以下组成的组：N
‑
(6
‑
((2
‑
氯
‑6‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；N
‑
(6
‑
((2
‑
乙基
‑6‑
氟苯基)氨基)
‑
1H
‑
吲唑
‑3‑
基)
‑4‑
(1
‑
甲基哌啶
‑4‑
基)苯甲酰胺；4
‑
((3S,4R)

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：罗达制药生物技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：