一种5-溴-1-甲基吲唑的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种5

【技术实现步骤摘要】
一种5
‑
溴
‑1‑
甲基吲唑的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种5
‑
溴
‑1‑
甲基吲唑的制备方法，属于医药中间体


技术介绍

[0002]5‑
溴
‑1‑
甲基吲唑，CAS号:465529
‑
57
‑
1，熔点111
‑
112℃，为重要的医药中间体，用于合成多种杂环类化合物。
[0003]目前，常见的合成方法主要为，采用5
‑
溴吲唑在碱性条件下与碘甲烷反应，生成5
‑
溴
‑1‑
甲基吲唑和5
‑
溴
‑2‑
甲基吲唑的混合物，通过柱层析后分离。由于该混合物中，5
‑
溴
‑1‑
甲基吲唑和5
‑
溴
‑2‑
甲基吲唑Rf值非常接近，需要反复柱层析才能得到纯品，且用到大量溶剂冲洗，效率非常低下，并不适合工业化放大。

技术实现思路

[0004]为了克服上述技术缺陷，本专利技术公开了一种5
‑
溴
‑1‑
甲基吲唑制备方法。采用2
‑
氟
‑5‑
溴苯甲醛与甲酰基肼，发生缩合反应，接着在极性非质子溶剂中，与碱反应关环，最后采用硼烷还原得到5
‑
溴
‑1‑
甲基吲唑。该方法有效避免了传统工艺中，采用5
‑
溴吲唑直接甲基化反应时异构体问题，合成步骤简短，得到的产品纯度高。
[0005]本专利技术所述一种5
‑
溴
‑1‑
甲基吲唑制备方法，包括如下步骤：
[0006]第一步，2
‑
氟
‑5‑
溴苯甲醛与甲酰基肼，发生缩合反应，生成中间体A；
[0007]第二步，中间体A在碱和极性非质子溶剂中，升温反应得到中间体B；
[0008]第三步，中间体B与还原试剂反应，生成5
‑
溴
‑1‑
甲基吲唑。
[0009]反应方程式如下：
[0010][0011]进一步地，在上述技术方案中，第一步所述甲酰肼采用甲酸甲酯或甲酸乙酯与水合肼反应后制备。
[0012]进一步地，在上述技术方案中，第一步所述甲酰肼与2
‑
氟
‑5‑
溴苯甲醛摩尔比为1
‑
1.5：1。优选两者摩尔比为1
‑
1.5：1。
[0013]进一步地，在上述技术方案中，第二步碱选自NaH、n
‑
BuLi、甲基格氏试剂、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾等；极性非质子溶剂选自二氧六环、乙二醇二甲醚、DMSO、DMF或环丁砜。
[0014]进一步地，在上述技术方案中，第二步所述碱与中间体A摩尔比为1
‑
2：1。
[0015]进一步地，在上述技术方案中，第二步反应温度为60
‑
150℃。优选反应温度为80
‑
120℃。
[0016]进一步地，在上述技术方案中，第三步所述还原剂包括四氢铝锂、硼烷
‑
四氢呋喃溶液、硼烷
‑
二甲硫醚溶液。
[0017]进一步地，在上述技术方案中，第三步反应结束后，加入酸与产品成盐，将硼烷络合物分离后，再次加碱后，萃取分层，得到产品。
[0018]专利技术有益效果
[0019]该方法工艺操作简单，原料市场易得，有效避免了传统工艺中，采用5
‑
溴吲唑直接甲基化反应时异构体问题，合成步骤简短，得到的产品纯度高。
具体实施例
[0020]甲酰基肼的制备
[0021]在三口瓶内，将甲酸乙酯(74.1g,1.0mol)和80％水合肼(75.0g,1.2mol)分别加入乙醇(250mL)，升温至回流反应5小时。减压蒸馏除去过量水合肼和乙醇溶剂，得到浅黄色油状物，冷却后固化，采用乙醇和庚烷混合溶剂打浆，干燥后得到甲酰基肼55.4g，白色晶状固体，熔点53
‑
55℃。
[0022]实施例1
[0023]在三口瓶内，加入2
‑
氟
‑5‑
溴苯甲醛(20.3g,0.10mol)和120mL无水乙醇，搅拌下完全溶清。接着加入1.2mL乙酸，降温至0℃后，分批甲酰基肼(6.0g,0.10mol)，约20分钟加料完毕。随后自然升至室温搅拌反应2小时，TLC检测反应完毕。反应直接减压蒸干，甲苯带水1次，得到粘稠状固体，加入150mL DMSO和无水碳酸钾(27.6g,0.20mol)，搅拌均匀，升温至90
‑
100℃反应过夜。TLC检测反应完毕，降温至室温，过滤，滤液减压浓缩至不流液，加入二氯甲烷100mL和饱和氯化铵55mL，搅拌至体系溶清分层，水层二氯甲烷再萃取一次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤减压浓缩，得到的固体甲基叔丁基醚和甲苯混合溶剂(80mL，体积比3/2)打浆，得到浅黄色固体产品1
‑
醛基
‑5‑
溴吲唑19.6g，收率87％。HNMR(400MHz,CDCl3):9.33(br s,1H),8.12(s,1H),7.94
‑
7.96(m,1H),7.83
‑
7.85(m,1H),7.53
‑
7.55(m,1H).
[0024]在三口瓶内，加入1
‑
醛基
‑5‑
溴吲唑(11.2g,0.05mol)和无水四氢呋喃90mL，降温至0℃后，开始滴加BH3
‑
Me2S溶液(10M,0.075mol),滴加完毕，升温至40
‑
45℃反应2小时。TLC检测反应完毕，再次降温至0℃，加入甲醇小心淬灭(注意淬灭时有大量气体快速放出)。淬灭结束后，加入3M盐酸调反应液pH＝1
‑
2，分层，弃去四氢呋喃层。水层再次采用甲基叔丁基醚萃取一次。水层加入30％氢氧化钠水溶液调pH＝11
‑
12，二氯甲烷萃取80mL*2，合并后有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸馏得到的产品采用甲基叔丁基醚和庚烷(体积比1/3)打浆后，得到产品1
‑
甲基
‑5‑
溴吲唑8.4g，类白色固体，收率80％。H NMR(400MHz,CDCl3):7.92(s,1H),7.82(m,1H),7.45
‑
7.47(m,1H),7.27
‑
7.29(m,1H),4.06(s,3H).
[0025]实施例2
[0026]在三口瓶内，加入2
‑
氟
‑5‑
溴苯甲醛(20.3g,0.10mol)和120mL无水乙醇，搅拌下完本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种5
‑
溴
‑1‑
甲基吲唑的制备方法，其特征在于，包括如下操作：第一步，2
‑
氟
‑5‑
溴苯甲醛与甲酰基肼，发生缩合反应，生成中间体A；第二步，中间体A在碱和极性非质子溶剂中，升温反应得到中间体B；第三步，中间体B与还原试剂反应，生成5
‑
溴
‑1‑
甲基吲唑。2.根据权利要求1所述5
‑
溴
‑1‑
甲基吲唑的制备方法，其特征在于：第一步所述甲酰肼采用甲酸甲酯或甲酸乙酯与水合肼反应后制备。3.根据权利要求1所述5
‑
溴
‑1‑
甲基吲唑的制备方法，其特征在于：第一步所述甲酰肼与2
‑
氟
‑5‑
溴苯甲醛摩尔比为1
‑
1.5：1。4.根据权利要求1所述5
‑
溴
‑1‑
甲基吲唑的制备方法，其特征在于：第二步碱选...

【专利技术属性】
技术研发人员：张进，张朋岳，刘增仁，田利国，王建凯，
申请(专利权)人：沧州市生态环境监控中心，
类型：发明
国别省市：