一种2-氟-4-吡啶硼酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
氟
‑4‑
吡啶硼酸的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种2
‑
氟
‑4‑
吡啶硼酸的制备方法，属于有机合成


技术介绍

[0002]2‑
氟
‑4‑
吡啶硼酸，英文名称2
‑
fluoropyridin
‑4‑
ylboronic acid，CAS：401815
‑
98
‑
3。许多生物碱内都含有吡啶环系，大多数具有生物活性，吡啶及其衍生物广泛应用于医药、农药、橡胶、染料等领域，而含氟吡啶及其衍生物是在吡啶环引入强吸电子氟原子，本身吡啶环中氮原子的电负性较强，进而使含氟吡啶类化合物具有特殊的生物活性和功能，2
‑
氟
‑4‑
吡啶硼酸是一种有机砌块，可利用硼酸偶联成为各式各样的化合物，其含氟吡啶具有的特殊生理活性，在医药、天然药物、农药等领域的应用具有很大潜力。
[0003]目前大部分专利与文献采用4
‑
溴
‑2‑
氟吡啶或4
‑
碘
‑2‑
氟吡啶为原料，经过深冷正丁基锂硼化的方法合成。其中[Tetrahedron,2002,vol.58,#22,p.4369
‑
4373]采用4
‑
溴
‑2‑
氟吡啶为原料，加入稳定剂TMEDA，
‑
60℃经正丁基锂拔溴，随后与硼酸三异丙酯硼化，随后淬灭得到目标产物。使用超低温正丁基锂硼化反应时对后处理要求高，产品易变质等原因，收率64％。其反应方程式如下：
[0004][0005]现有文献后处理中对2
‑
氟
‑4‑
吡啶硼酸酸化要求高，并且产品浓缩过程中稳定性差，针对上述问题，本专利技术采用流程简便，原料易得，工艺稳定，并且每步中间体均可售卖，适合工厂规模化生产，进而以满足日益增长的市场需求。

技术实现思路

[0006]为了克服上述技术缺陷，本专利技术以2
‑
氟吡啶为原料，与双氧水和醋酸经N
‑
氧化得到2
‑
氟吡啶氮氧化物、随后与硝化试剂硝化反应得到2
‑
氟
‑
4硝基吡啶氮氧化物、随后与乙酰溴或溴化氢的醋酸溶液反应得到4
‑
溴
‑2‑
氟吡啶氮氧化物，随后在1,3
‑
双(二苯基膦丙烷)二氯化镍催化作用下与四羟基二硼偶联得到2
‑
氟
‑4‑
吡啶硼酸。该工艺收率高，避免了异构体生成，保证了产品品质，适合规模化生产。
[0007]本专利技术所述一种2
‑
氟
‑4‑
吡啶硼酸的制备方法，包括如下步骤：包括如下步骤：
[0008][0009]氧化反应：将2
‑
氟吡啶、醋酸和浓硫酸混合，加入双氧水，升温得到2
‑
氟吡啶氮氧化物；
[0010]硝化反应：将硝化试剂和催化剂加入到2
‑
氟吡啶氮氧化物中，升温硝化得到2
‑
氟
‑
4硝基吡啶氮氧化物；
[0011]溴化反应：将2
‑
氟
‑
4硝基吡啶氮氧化物与含乙酰溴的醋酸溶液或含有溴化氢的醋酸溶液混合，升温反应得到4
‑
溴
‑2‑
氟吡啶氮氧化物；
[0012]偶联反应：将4
‑
溴
‑2‑
氟吡啶氮氧化物、1,3
‑
双(二苯基膦丙烷)二氯化镍、四羟基二硼和乙醇混合，加入三乙胺，升温反应得到2
‑
氟
‑4‑
吡啶硼酸。
[0013]进一步地，在上述技术方案中，氧化反应中，所述双氧水选自25
‑
30％双氧水。
[0014]进一步地，在上述技术方案中，氧化反应中，所述2
‑
氟吡啶、醋酸、浓硫酸与30％双氧水摩尔比为1:1.45
‑
1.55:0.8
‑
1.0:1.5
‑
2.0。
[0015]进一步地，在上述技术方案中，硝化反应中，所述选自浓硫酸/发烟硝酸或发烟硫酸/硝酸钾组合。
[0016]进一步地，在上述技术方案中，氧化反应和硝化反应中，所述浓硫酸选自98％浓硫酸。
[0017]进一步地，在上述技术方案中，硝化反应中，所述2
‑
氟
‑
4硝基吡啶氮氧化物、发烟硝酸或硝酸钾摩尔比为1:1.3
‑
1.8。
[0018]进一步地，在上述技术方案中，溴代反应中，所述2
‑
氟
‑
4硝基吡啶氮氧化物与乙酰溴或溴化氢摩尔比为1:6.5
‑
8.5。
[0019]进一步地，在上述技术方案中，偶联反应中，所述4
‑
溴
‑2‑
氟吡啶氮氧化物、1,3
‑
双(二苯基膦丙烷)二氯化镍、四羟基二硼与三乙胺摩尔比为1:0.05
‑
0.10:2.2
‑
3.0:3.0。
[0020]本专利技术具有如下有益效果：
[0021]1、2
‑
氟吡啶先N
‑
进行氧化，是吡啶对位进行活化，硝化时对其C4位取代，其无异构体，保障产品无异构体残留。使用发烟硫酸和硝酸钾使前两步反应连续，操作方便。
[0022]2、通过过量的四羟基二硼进行偶联，使其偶联的同时，消耗氮氧化物，最终得到2
‑
氟
‑4‑
吡啶硼酸，该过程稳定、安全，收率高达90％以上。
具体实施例
[0023]下面通过具体实例对本专利技术进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的保护范围。在阅读了本专利技术记载的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本专利技术权利要求所限定的
范围。
[0024]实施例1
[0025][0026]向反应瓶内加入2
‑
氟吡啶97.1g(1mol)、醋酸90.1g(1.5mol)和浓硫酸100g，升温至35
‑
40℃下滴加30％双氧水181.4g(1.6mol)，65
‑
70℃反应6小时，减压浓缩蒸除乙酸，加入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相浓缩至不流液得到2
‑
氟吡啶氮氧化物106.9g，收率94.5％，HPLC 96.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.38
‑
8.36(m,1H),7.55
‑
7本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
‑
氟
‑4‑
吡啶硼酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：氧化反应：将2
‑
氟吡啶、醋酸和浓硫酸混合，加入双氧水，升温得到2
‑
氟吡啶氮氧化物；硝化反应：将硝化试剂和催化剂加入到2
‑
氟吡啶氮氧化物中，升温硝化得到2
‑
氟
‑
4硝基吡啶氮氧化物；溴化反应：将2
‑
氟
‑
4硝基吡啶氮氧化物与含乙酰溴的醋酸溶液或含有溴化氢的醋酸溶液混合，升温反应得到4
‑
溴
‑2‑
氟吡啶氮氧化物；偶联反应：将4
‑
溴
‑2‑
氟吡啶氮氧化物、1,3
‑
双(二苯基膦丙烷)二氯化镍、四羟基二硼和乙醇混合，加入三乙胺，升温反应得到2
‑
氟
‑4‑
吡啶硼酸。2.根据权利要求1所述2
‑
氟
‑4‑
吡啶硼酸的制备方法，其特征在于：氧化反应中，所述双氧水选自25
‑
30％双氧水。3.根据权利要求1所述2
‑
氟
‑4‑
吡啶硼酸的制备方法，其特征在于：氧化反应中，所述2
‑
氟吡啶、醋酸、浓硫酸与30％双氧水摩尔比为1:1.45
‑
1.55:0.8
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：张进，郭伟伟，王栋召，田利国，孟庆彬，冷辰宇，
申请(专利权)人：沧州市生态环境监控中心，
类型：发明
国别省市：