一种联苯双酯的改进合成方法技术

本发明专利技术涉及一种联苯双酯的改进合成方法，属于医药中间体技术领域。以没食子酸为原料，在碱性条件下，与二卤代物反应生成环化物，接着与硫酸二甲酯反应，羧酸成酯的同时，羟基成醚；最后采用大位阻碱去质子，在无水三氯化铁存在下偶联，得到联苯双酯。该方法仅有三步反应，最后一步反应时，偶联生成的异构体，采用甲基叔丁基醚/乙醇体系，打浆后去除，得到高纯产品联苯双酯。本发明专利技术经过三步反应即可完成，避免了传统工艺中五步反应，缩短了反应步骤，合成工艺适合工业化放大。成工艺适合工业化放大。

【技术实现步骤摘要】
一种联苯双酯的改进合成方法


[0001]本专利技术涉及一种联苯双酯的改进合成方法，属于医药中间体


技术介绍

[0002]联苯双酯(全称4,4
‑
二甲氧基
‑
5,6,5',6'
‑
双(亚甲二氧基)联苯
‑
2,2'
‑
二羟酸二甲酯)，白色晶状固体，是治疗病毒性肝炎和药物性肝损伤引起转氨酶升高的常用药物。具有保护肝细胞，增加肝脏的解毒功能的药理作用，尤其是其降酶作用，效果明显，且毒性低，副作用小。
[0003]目前，联苯双酯的合成工艺主要为采用没食子酸为原料，经过五步反应后得到联苯双酯，详细工艺如下：
[0004][0005]第一步，以没食子酸为原料，在甲醇/浓硫酸体系中，将羧酸转变为酯化物；第二步，酯化物在硼砂水体系中滴加硫酸二甲酯将羟基成单甲醚；第三步，单甲醚在二氯甲烷溶剂与二溴海因溴化反应得到溴代物；第四步，溴代物在碳酸钠/碘化钾/DMF/二氯甲烷体系中，将其它两个羟基生成环化物；第五步，环化物在DMF/铜粉体系中偶联，得到联苯双酯。
[0006]该反应体系中，涉及反应步骤较多，后处理相对较为繁琐，因而有必要对现有合成工艺进行改进。

技术实现思路

[0007]为了克服上述技术缺陷，本专利技术公开了一种联苯双酯的改进合成方法。以没食子酸为原料，在碱性条件下，与二卤代物反应生成环化物，接着与硫酸二甲酯反应，羧酸成酯的同时，羟基成醚；最后采用大位阻碱去质子，在无水三氯化铁存在下偶联，得到联苯双酯。该方法仅有三步反应，最后一步反应时，偶联生成的异构体，采用甲基叔丁基醚/乙醇体系，打浆后去除，得到高纯产品联苯双酯。
[0008]本专利技术所述一种联苯双酯的改进合成方法，采用方程式表示如下：
[0009]包括如下步骤：
[0010]第一步，环化反应
[0011]以没食子酸为原料，在催化剂和碱存在下，与二卤代物反应生成环化物；
[0012]第二步，酯化和醚化反应
[0013]环化物与硫酸二甲酯反应，羧酸成酯/羟基成醚，得到酯化/醚化物；
[0014]第三步，偶联反应
[0015]酯化/醚化物采用大位阻碱去质子，在无水三氯化铁存在下偶联，得到联苯双酯。
[0016]进一步地，在上述技术方案中，第一步所述碱选自碳酸钠或碳酸钾；反应在环丁砜溶剂中进行。
[0017]进一步地，在上述技术方案中，第一步所述催化剂选自碘化钠或碘化钾；与四丁基碘化铵组成的混合催化体系。
[0018]进一步地，在上述技术方案中，第一步所述二卤代物选自二氯甲烷、氯溴甲烷、二溴甲烷或二碘甲烷。
[0019]进一步地，在上述技术方案中，第一步所述碱、二卤代物与没食子酸摩尔比为4
‑
6：1.2
‑
2.0：1；催化剂加入量为没食子酸重量的2
‑
6％。
[0020]进一步地，在上述技术方案中，第二步所述硫酸二甲酯与环化物摩尔比为2
‑
4：1。
[0021]进一步地，在上述技术方案中，第三步所述大位阻碱选自2,2,6,6
‑
四甲基哌啶锂(TEMPLi)；采用二异丙基乙基胺(LDA)时，副产物比例较大。
[0022]进一步地，在上述技术方案中，第三步所述无水三氯化铁、大位阻碱与酯化/醚化物摩尔比为1.2
‑
1.8：1
‑
1.2：1。采用无水三氯化铁偶联通常在3
‑
4天(原料仍有5％以内剩余)，加入碘化亚铜催化反应时，可以缩短反应时间(原料仍有5％以内剩余)。反应过程中存在一定比例的副产物，结构为：采用甲基叔丁基醚/乙醇体系，打浆后可将该副产物去除，本步反应收率在55
‑
63％。
[0023]专利技术有益效果
[0024]本专利技术以没食子酸为原料，经过三步反应即可完成，避免了传统工艺中五步反应，缩短了反应步骤，合成工艺适合工业化放大。采用的原料和反应试剂均为市场易得，针对工艺中的难点，最后一步去质子偶联时，存在一定量副产物和剩余原料的情况，经过条件筛选，找到混合溶剂打浆的方式去除，避免了柱层析纯化。
具体实施例
[0025]实施例1
[0026]第一步：
[0027]在三口瓶中加入环丁砜250mL、二溴甲烷(24.4g,0.14mol)、碳酸钾(69.0g,0.50mol)、碘化钾(3.2g)和四丁基碘化铵(1.5g)，搅拌均匀后，升温至75
‑
80℃形成均匀混合溶液。控温70
‑
80℃滴加没食子酸(17.0g,0.1mol)/环丁砜55mL溶液，滴加完毕，搅拌升温至95
‑
100℃保温6小时，TLC检测原料反应完毕。
[0028]反应液降至室温过滤，固体再次环丁砜(60mL)打浆，滤液加入10％盐酸调至pH＝2
‑
3，然后加入2.4L庚烷溶剂后搅拌，析出的固体过滤。固体加入二氯甲烷溶解，二氯甲烷层采2％盐酸水溶液洗两次，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸干后采用甲苯溶剂打浆得到浅灰色固体15.3g，收率84％。HNMR(CD3OD,400MHz):7.22(s,1H),7.16(s,1H),6.44(s,2H).
[0029]第二步：
[0030]在三口瓶中，加入环化物(18.4g,0.1mol)，DMF(60mL)和硫酸二甲酯(12.6g,0.1mol)，升温至120℃反应5小时，TLC检测酯化完毕，接着加入水144克，降温至30
‑
35℃搅拌均匀。控温不超过35℃滴加5％氢氧化钠水溶液调pH＝9
‑
10，然后滴加硫酸二甲酯(15.1g,0.12mol)，同时滴加5％氢氧化钠水溶液维持反应液pH＝9
‑
10，整个过程耗时40分钟。随后30
‑
35℃保温4小时，TLC原料反应完毕。
[0031]降至室温，反应液加入二氯甲烷萃取四次(80mL*4)，合并有机层，水洗两次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸镁干燥，旋蒸掉有机溶剂，加入甲苯溶剂重结晶，降温过滤，得到土黄色固体酯化/醚化物19.5g，收率93％。HNMR(CDCl3,400MHz):7.30(s,1H),7.21(s,1H),6.06(s,2H),3.93(s,3H),3.88(s,3H).
[0032]第三步：
[0033]氮气保护下，在三口瓶内加入2,2,6,6
‑
四甲基哌啶(31.0g,0.22mol)和四氢呋喃120mL，冷却至
‑
45℃至
‑
40℃，开始滴加n
‑
BuLi(1.6M,145mL)，滴毕保持温度在
‑
45℃至
‑
40℃搅拌30分钟。接着控温不超过
‑
10℃缓慢滴加酯化/醚化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种联苯双酯的改进合成方法，其特征在于，采用方程式表示如下：包括如下操作：第一步，环化反应以没食子酸为原料，在催化剂和碱存在下，与二卤代物反应生成环化物；第二步，酯化和醚化反应环化物与硫酸二甲酯反应，羧酸成酯/羟基成醚，得到酯化/醚化物；第三步，偶联反应酯化/醚化物采用大位阻碱去质子，在无水三氯化铁存在下偶联，得到联苯双酯。2.根据权利要求1所述联苯双酯的改进合成方法，其特征在于：第一步中，碱选自碳酸钠或碳酸钾；反应在环丁砜溶剂中进行。3.根据权利要求1所述联苯双酯的改进合成方法，其特征在于：第一步中，催化剂选自碘化钠或碘化钾，与四丁基碘化铵组成的混合催化体系。4.根据权利要求1所述联苯双酯的改进合成方法，其特征在于：第一步中，二卤代物选自二氯甲烷、氯溴甲烷、二溴甲烷或二碘甲烷。5.根据权利要求1所述联苯双酯的改进合成方法，其特征在于：第一步中，碱、二卤代物与没食子酸摩尔比为4
‑
6：1...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宗伦，王栋召，冷辰宇，张世红，孟庆斌，
申请(专利权)人：沧州市生态环境监控中心，
类型：发明
国别省市：