取代的5-(2-((2-芳基-2-羟乙基)氨基)丙基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯的制备方法技术

本发明专利技术涉及在哺乳动物中有抗糖尿病和／或抗高血糖性质的新颖的１，３－苯并间二氧杂环戊烯。更具体地涉及新颖的取代的５－（２－（（２－芳基－２－羟乙基）氨基）丙基）－１，３－苯并间的二氧杂环戊烯。本发明专利技术也涉及包括这些化合物的药物组合物，这些化合物的制备方法及这些化合物在治疗哺乳动物糖尿病和／或高血糖症和／或肥胖症上的使用方法。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的1，3-苯并间二氧杂环戊烯化合物，它们对哺乳动物有抗糖尿病和/或抗高血糖性质，更具体地是本专利技术涉及新颖取代的5-｛2-丙基｝-1，3-苯并间二氧杂环戊烯。本专利技术也涉及包括这些化合物的药物组合物、这些化合物的制备方法以及用这些化合物治疗哺乳动物的糖尿病和/或高血糖症和/或肥胖症。众所周知，可用药物来治疗患有糖尿病，高血糖和肥胖症的病人。Ainsworth et al，美国专利第4，478，849号揭示了有通式(Ⅰ)结构的仲胺化合物 其中R1是氢、氟或氯原子或是羟基、羟甲基、甲基、甲氧基、酰氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、甲磺酰氨基、硝基、苄氧基、甲磺酰甲基、脲基、三氟甲基或甲氧基苄氨基;R2是氢、氟或氯原子或是羟基;R3是氢或氯原子或是羟基;R4是羧基或其盐、酯或酰氨基;R5是氢、氯或氟原子或是甲基、甲氧基或羟基或是羧基或是其盐、其酯或其酰氨基;R6是氢原子或甲基或丙基;X是氧原子或一个锂;Y是直至6个碳原子的烯基或一个键，该化合物有抗肥胖和/或抗高血糖活性。Ainsworth et al，美国专利第4，396，627号揭示了式(Ⅱ)的仲胺化合物 其中、R1、R2和R3与式(Ⅰ)中相应的定义相同或各自代表溴原子;R4是被羟基取代的1-10个碳原子的烷基、低级烷氧基、氧基、低级酰氧基或是OCH2CO2H基团或其低级烷酯;R5是氢、氯或氟原子或甲基、甲氧基或羟基或羧基或其盐、其酯或其酰胺;R6是氢原子或甲基、乙基、丙基;X是氧原子或一个键;Y是直至6个碳原子的烯基或一个键;该化合物用于降低人或动物的高血糖和脂质水平。Ainsworth et al，美国专利第4，385，066号揭示了(Ⅲ)的芳基乙醇胺衍生物 其中R1和R2是氢或甲基;n是1，2或3，Z是1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素或氢;该化合物可用来治疗哺乳动物中肥胖症和/或高血糖和/或炎症。Ferris，美国专利第4，341，793号揭示了式(Ⅳ)的仲胺化合物 其中A1和A2是氢或甲基;n是1，2或3;R是氢、氯、溴、羟基、硝基、酰氨基或三氟甲基;该化合物用作为抗高血糖剂或抗肥胖症剂。Smith et al.，美国专利第4，309，443号揭示了式(Ⅴ)的肉桂酸衍生物 其中R1和R2和R3的定义与相应的式(Ⅱ)中定义相同;R4是氢、氯或氟原子或甲基、甲氧基或羟基或羟基或其盐、其酯或其酰氨基;R5和R6是氢原子或甲基;R7和R8是氢原子或甲基或乙基;X是氧原子或一个键;Y是直至5个碳原子的烯基;已发现该化合物有抗肥胖和/或抗高血糖活性。Duckworth，美国专利第4，382，958号揭示了式(Ⅵ)的仲胺组合物 其中R1和R2各自是氢、甲基或乙基;R3是氢、氟、氯、溴或三氟甲基;R4和R5各自是氢、氟、氯、溴、有1-6个碳原子的烷基或有1-6个碳原子的烷氧基;n是1或2;X是有1至12个碳原子的直链或支链烯基;该化合物是抗肥胖剂、降血糖剂、抗炎剂和血小板凝集抑制剂。Ainsworth et al.，美国专利第4，654，371号揭示了式(Ⅶ)的仲胺化合物 其中R15是氢原子或甲基;R16是氢原子或甲基，m是1;它可用来治疗人或动物的肥胖症和高血糖症。Ikezaki et al.，美国专利第4，490，392号揭示了式(Ⅷ)的苯甲醇衍生物 其中R是羟基、苄氧基、卤素或有1-4个碳原子的烷氧基，A环是单甲氧苯基、二甲氧苯基、三甲氧苯基或3，4-亚甲基二氧基苯基;该化合物用作为抗糖尿病药。Ferris，美国专利第4，432，993揭示了式(Ⅸ)的2-(2-苯并呋喃基)乙醇胺衍生物 其中R1是氢或甲基;R2是氢或甲基;R3是羟基、羟基(C1-C6)烷氧基、苄氧基或X-Y-Z基团，其中(ⅰ)X是一个键或氧，Y是C1-C6直链或支链的烯基，Z是氢或羧基;或(ⅱ)X是一个键或-O-CH2-，Y是C2-C6直链或支链烯基，Z是羧基;R4是氢、羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基;n是1，2或3;该化合物有抗肥胖活性，降低血糖活性、抗炎活性及血小板聚集抑制活性。Aimsworth et al.，美国专利第4，338，333号揭示了(Ⅹ)的乙胺衍生物 其中R1、R2和R3的定义与相应的式(Ⅰ)中定义相同或各自代表溴原子;R4是氢原子或甲基;R5是氢原子或甲基;R6是氢、氟或氯原子或甲基、甲氧基或羟基;X是氧原子或一个键;Y是直至6个碳原子的烯基或一个键;Z是烯基、炔基或直至10个碳原子的炔基、烯基或炔基;该化合物有抗肥胖症和抗高血糖特性。Ikezaki et al.，美国专利第4，032，575揭示了式(Ⅺ)的苯甲醇胺衍生物 其中A环是单羟基苯基;该化合物的A环是2-羟基苯基时可降低血糖水平。Holloway et al.，美国专利第4，772，631号揭示了式(Ⅻ)的苯氧基乙酸醚。 其中R1是氢或氟;R2和R3是氢或有1-3个碳原子的烷基;Z是CH2OH或-COR4基团，其中R4是OH、NH2或有1-6个碳原子的烷氧基;该化合物用来治疗肥胖症和有关疾病。Philion，美国专利第4，751，246号揭示了式(ⅩⅢ)的苯甲醇和乙胺化合物 其中R1、R2和R3各自为氢或低级烷基;n是1-3的整数;Ar是苯基、亚甲基二氧苯基或带1-3个选自卤素、低级烷基、羟基和低级烷氧基所取代的苯基;R是低级烷基;Y是氢、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基;低级烷酰基、芳酰基、苯磺酰基或甲苯磺酰基;该化合物是有用的抗高血压剂。与前述化合物相比，现已揭示新颖的一类取代5-｛2-丙基｝-1，3-苯并间二氧杂环戊烯大大地增加了抗血高糖和抗肥胖症的特性，具有较大的β3选择性。因此，这些化合物制成药物组合物时可用来治疗糖尿病和高血糖肥胖症，显示出最小的副作用，如使人和动物的心率增加及肌肉颤抖。附图说明图1显示了本专利技术化合物及现有技术化合物间选择性的比较。图2显示了本专利技术化合物和现有技术化合物间选择性的比较。本专利技术提供了式(ⅩⅣ)的新化合物 其中R1和R4可相同或不同，为一个或多个基团，选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、羟基、羟烷基、烷氧羰基、C1-C4硫代烷基、磺酰基和亚硫酰基;X是 的两价基团，其中R′选自由氢、C1-C4烷基及C1-C4酰基所组成的组，Y选自由碳基和硫代羰基所组成的组;R2和R3可相同或不同，选自由氢和C1-C4烷基所组成的组;R5和R6选自由氢、羧基、烷氧基羰基、羟甲基、-CH2OCH2COOR7和-CH2OCH2CH2OR7所组成的组，其中R7是氢或C1-C4烷基;条件是R5和R6不可同时为氢原子;本专利技术也提供了该化合物在药学上可接受的盐及其酯、其对映体、其外消旋混合物及其非对映异构体的混合物。上式化合物的碳原子上标上星号的是手性中心。因此，化合物可能存在至少两种，通常为四种的立体异构体形式。本专利技术包括化合物的所有立体异构体，不论是没有其他异构体混杂的单一立体异构化合物或以任何比例相混合的立体异构体，因此包括，例如对映体的外消旋混合物及异构体的非对映混合物。本专利技术较好的实例是R1为如上定义的一个或两个基团的化合物。本专利技术最好的实例是R1是两个所定义基团的化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物或其药学上可接受的盐或酯、其对映体、其外消旋混合物及其非对映异构体的混合物，其特征在于该化合物具有下式结构：＊＊＊其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［４］可相同或不同为一个或多个基因，选自由氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［４］烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、羟基、羟烷基、烷氧羰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］硫代烷基、磺酰基和亚硫酰基；Ｘ是＊＊＊的两价基团，其中Ｒ↑［＊］是选自由氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基及Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］酰基所组成的组，Ｙ是选 自由碳基和硫代羰基所组成的组；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］可相同或不同，选自由氢和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基所组成的组；Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］选自由氢、羟基、烷氧基羰基、羟甲基、－ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［２］ＣＯＯＲ↓［７］和－ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［７］所组成的组，其中Ｒ↓［７］是氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，条件是Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］不可同时为氢原子；星号表示不对称碳原子。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：乔那森大卫布鲁姆，托马斯哈里森克劳斯，费恩高顿德费赖斯，裘阿伦多兰，密努德海齐沙杜提亚，
申请(专利权)人：美国氰胺公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]