一种甲酰化双环醇及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物技术领域，尤其涉及一种甲酰化双环醇及其制备方法，该方法包括：在室温下，向反应溶剂N,N

【技术实现步骤摘要】
一种甲酰化双环醇及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物
，具体涉及一种甲酰化双环醇及其制备方法。

技术介绍

[0002]双环醇是由中国医学科学院、中国协和医科大学药物所开发的产品，是我国第一个拥有自主知识产权的用于治疗慢性病毒性肝炎的国家一类化学新药，用于治疗肝炎所导致的转氨酶升高。在国内，对于双环醇治疗慢性肝炎的临床疗效拥有广泛的应用，动物实验和临床研究表明，双环醇对于肝细胞在多种严重的肝损伤中拥有非常显著的保护作用，可明显改善肝功能、降低转氨酶，同时具有显著的保肝作用和一定的抗病毒效果，停药后不易反弹，安全性好。
[0003]双环醇为白色或类白色结晶性粉末，无臭、无味，易溶于氯仿和丙酮，溶于乙腈，略溶于乙酸乙酯，微溶于乙醇，不溶于水。其商品名为百赛诺，其化学名为4,4'-二甲氧基-5,6,5'6'-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2'-甲氧羰基联苯，具有式Ⅱ结构为：。
[0004]在双环醇制备过程中和在药品长期性的放置过程中会有杂质生成，而双环醇杂质的存在不仅会影响双环醇的纯度，还可能带来非治疗性的毒副作用。甲酰化双环醇为双环醇制备过程中所生成的双环醇杂质，其结构如下：。
[0005]目前无对该双环醇杂质甲酰化双环醇及其制备方法的报道，因此对该双环醇杂质甲酰化双环醇及其制备方法和利用合格的杂质标准品进行杂质对照的研究，可用于对双环醇的检验、鉴定以及含量测定，是有效控制双环醇为原料的药物成分和以双环醇为原料的
药物安全性的必要手段。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种甲酰化双环醇及其制备方法，可用于生产过程中对双环醇的质量监控的问题。
[0007]为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：一方面，本专利技术提供了一种甲酰化双环醇，所述甲酰化双环醇的结构式为：。
[0008]该甲酰化双环醇的化学名称为5'-（（（甲酰氧基）甲基）-7,7'-二甲氧基-[4,4'-联苯并[d] [1,3]二恶唑]-5-羧酸甲酯，分子式为C
20
H
18
O
10
，分子量为418.09，本申请专利技术人在对双环醇的制备工艺探究过程中，意外地发现双环醇粗品中有甲酰化双环醇，由高效液相色谱测定，甲酰化双环醇的含量为0.254%左右，现有技术中没有对甲酰化双环醇的相关报道，也无法从市场上购买得到甲酰化双环醇标准品，该甲酰化双环醇的确定对于有效控制双环醇原料药或其制剂的质量具有重要意义。药品中杂质含量的增加，会影响药品的纯度及其疗效且可能存在较大的安全隐患，将合格的甲酰化双环醇标准品应用于甲酰化双环醇的定性、定量研究和检测，可以为双环醇的安全用药提供保证。
[0009]另一方面，本专利技术还提供了一种甲酰化双环醇的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：在室温下，向反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺中加入双环醇，搅拌后，得到第一溶液；所述第一溶液冷却至第一温度后，滴加三氯氧磷，得到第二溶液；在第二温度下，所述第二溶液发生反应，完全反应后，降温至室温，得到第三溶液；向所述第三溶液中加入水和有机溶剂，萃取，得到有机层；所述有机层浓缩后，所得残留物经柱层析分离纯化，得到目标产物，其中，所述目标化合物为式I结构的甲酰化双环醇。
[0010]在一个实施例中，所述第一温度为0-10℃。
[0011]在一个实施例中，所述三氯氧磷和所述双环醇的摩尔比为1.0-3.0。
[0012]在一个实施例中，所述滴加三氯氧磷过程中，滴加三氯氧磷前后，控制温度不超过10℃。
[0013]在一个实施例中，所述第二温度为80-100℃。
[0014]在一个实施例中，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
[0015]在一个实施例中，所述柱层析分离纯化步骤中，使用的洗脱剂为二氯甲烷和石油醚。
[0016]在一个实施例中，所述二氯甲烷和石油醚的体积比为5:1。
[0017]本专利技术提供的甲酰化双环醇及其制备方法，首先通过三氯氧磷先与反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺发生反应生成Vilsmeier试剂后，Vilsmeier试剂再与双环醇发生反应，然后萃取，最后经洗脱剂为二氯甲烷和石油醚的柱层析分离纯化后，得到纯度可达99%以上的目标产物式Ⅰ结构的甲酰化双环醇；通过定向合成该甲酰化双环醇，可用于对双环醇的检验、鉴定以及含量测定，可达到有效控制以双环醇为原料药物的成分和保证以双环醇为原料药物的安全性的效果，对双环醇原料药物的质量进行有效控制具有重要意义。
附图说明
[0018]图1为本专利技术实施例1中甲酰化双环醇的高效液相色谱谱图；图2为本专利技术实施例1中甲酰化双环醇的高效液相色谱谱图的峰表。
[0019]图3为本专利技术实施例1中甲酰化双环醇的质谱谱图；图4为本专利技术实施例1中甲酰化双环醇的核磁共振氢谱谱图；图5为双环醇粗品与本专利技术实施例1制得的甲酰化双环醇的高效液相色谱对照谱图；图6为图5中双环醇粗品的高效液相色谱图峰表；图7为双环醇精制品与本专利技术实施例1制得的甲酰化双环醇的高效液相色谱对照谱图；图8为图7中双环醇精制品的高效液相色谱图峰表。
具体实施方式
[0020]为了使本专利技术要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0021]一方面，本专利技术实施例提供了一种甲酰化双环醇，所述甲酰化双环醇的结构式为：。
[0022]在双环醇制备过程中会生成式Ⅰ结构的甲酰化双环醇，该甲酰化双环醇为一种双环醇甲酰化杂质，可通过定向合成该甲酰化双环醇，建立该甲酰化双环醇的检测方法，达到有效控制以双环醇为原料药物的成分和保证以双环醇为原料药物的安全性的效果，对双环醇原料药物的质量进行有效控制具有重要意义。
[0023]另一方面，本专利技术还提供了一种甲酰化双环醇的制备方法，所述制备方法包括：步骤S10，在室温下，向反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中加入双环醇，搅拌后，得到第一溶液；步骤S20，所述第一溶液冷却至第一温度后，滴加三氯氧磷，得到第二溶液；步骤S30，在第二温度下，所述第二溶液发生反应，完全反应后，降温至室温，得到第三溶液；步骤S40，向所述第三溶液中加入水和有机溶剂，萃取，得到有机层；步骤S50，所述有机层浓缩后，所得残留物经柱层析分离纯化，得到目标产物，其中，所述目标化合物为式Ⅰ结构的甲酰化双环醇。
[0024]进一步地，在步骤S20中，在滴加三氯氧磷（POCl3）中会大量放热，所以可以采用冰水浴将第一溶液冷却至0-10℃（即所述第一温度为0-10℃）后，再滴加三氯氧磷。
[0025]其中，在滴加三氯氧磷过程中，放热过大容易导致喷料或爆炸等现象；因此，为了防止大量放热，滴加三氯氧磷前后，控制温度不超过10℃，可采用缓慢滴加等方式来控制。
[0026]其中，三氯氧磷和双环醇的摩尔比为1.0-3.0，例如可以为1.0、1.5、2.0、2.5、3.0等，当三氯氧磷与双本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甲酰化双环醇，其特征在于，所述甲酰化双环醇的结构式为：。2.一种如权利要求1所述的甲酰化双环醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在室温下，向反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺中加入具有式Ⅱ结构的双环醇，搅拌后，得到第一溶液；所述第一溶液冷却至第一温度后，滴加三氯氧磷，得到第二溶液；在第二温度下，所述第二溶液发生反应，完全反应后，降温至室温，得到第三溶液；向所述第三溶液中加入水和有机溶剂，萃取，得到有机层；所述有机层浓缩后，所得残留物经柱层析分离纯化，得到目标产物，其中，所述目标化合物为式I结构的甲酰化双环醇。3.如权利要求2所述的甲酰化双环醇的制备方法，其特征在于，所述第一温度为0-10℃。4.如权利要求2所...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋兴凯，袁兵占，许秀荣，钟富贵，赵剑飞，戴信敏，
申请(专利权)人：甘肃海普诺睿创制药有限公司，
类型：发明
国别省市：