γ-羟基丁酸的前药及其组合物和用途制造技术

本申请公开了γ‑羟基丁酸的前药及其组合物和用途。

【技术实现步骤摘要】
γ-羟基丁酸的前药及其组合物和用途本申请为2016年09月22日提交的申请号为201680055377.4且专利技术名称为“γ-羟基丁酸的前药及其组合物和用途”的专利申请的分案申请。
本申请主要涉及γ-羟基丁酸(GHB)的前药及其组合物和用途。
技术介绍
嗜睡症是一种慢性神经障碍，其特征为日间过度嗜睡(EDS)、猝倒、睡眠麻痹、睡前幻觉和夜间睡眠障碍。EDS通常是最先存在和出现的。猝倒出现在约70％的嗜睡症患者中，而其他症状特征更少出现并且以各种组合的形式出现。嗜睡症在美国和欧洲的发病率范围为每100,000人中20至67人。GHB是一种天然存在的中枢神经系统(CNS)递质。GHB的钠盐也称为羟丁酸钠，目前由JazzPharmaceuticalsplc以产品名Xyrem上市销售，该药物是首个并且是唯一一个经美国食品药品管理局(FDA)批准的用于治疗与嗜睡症相关的猝倒的药物。羟丁酸钠显示出较高的有效性，其使猝倒发作的总数降低～70％。在欧洲，羟丁酸钠能药用用于各种目的，包括嗜睡症、酒精依赖和阿片依赖。2005年11月，FDA批准了羟丁酸钠的增加适应症，将其用于治疗日间过度嗜睡(EDS)。此外，在美国已经开展了将羟丁酸钠用于纤维肌痛综合征的临床试验，而众所周知纤维肌痛的疼痛是难以治疗的。羟丁酸钠还具有治疗其他CNS病症的潜力，如失眠、幻梦和睡眠麻痹。尽管在治疗EDS和与嗜睡症相关的猝倒方面具有有效作用和优势地位，但是羟丁酸钠显示出欠佳的药代动力学性质，这使其难以提供最佳治疗效果。羟丁酸钠的缺陷包括：1)可变的口服利用度以及因其在患者中不稳定的吸收而导致的不可预测的药物血浆浓度；2)血浆半衰期较短(t1/2<1小时)；3)显著的食物影响(高脂饮食可以显著推迟和减少羟丁酸钠的吸收)；4)高单次口服剂量导致不适的胃肠道反应；5)患者依从性较差和不方便给药(由每晚给药两次的方案导致)；6)高钠血症风险(因摄入大量钠盐形式的化合物)。总之，这些缺陷阻碍了羟丁酸钠提供其可能达到的最大治疗益处。因此，仍对由GHB衍生的化合物存在持续的需求，以克服上文所述的一些或全部缺陷。
技术实现思路
专利技术概述本申请特别地提供了式I所示的化合物：或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物，其中对变量的定义如下。本申请还提供了一种包含一种或多种本申请化合物的药物组合物。本申请还提供了一种或多种本申请化合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中所述疾病是嗜睡病、日间过度嗜睡、猝倒、神经退行性疾病、睡眠障碍综合征、纤维肌痛、慢性疲劳、精神分裂症、暴食症、帕金森病、迟发性运动障碍或阿尔茨海默病。本申请还提供了一种治疗疾病的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的一种或多种本申请化合物，其中所述疾病是嗜睡病、日间过度嗜睡、猝倒、神经退行性疾病、睡眠障碍综合征、纤维肌痛、慢性疲劳、精神分裂症、暴食症、帕金森病、迟发性运动障碍或阿尔茨海默病。本申请还提供了本申请化合物用于本申请所述的任意方法中的用途。具体实施方式专利技术详述化合物在一个方面，本申请提供了式I所示的化合物：或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物，其中，B是-(O)R1、-R2(OCO)R3、取代或未取代的C5-10芳基、C1-12烷基、C5-12芳烷基、C2-12烯基、C6-12芳烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、3-10元杂环烷基或5-10元杂环芳基，其中一个或多个取代基选自下组：C1-12烷基、氨基、取代的氨基、氨基保护基团、-R4-S-R5、卤素、羟基、氰基、单-、二-或三-卤代-C1-6烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C5-10芳基、C5-10烷基芳基、C3-8环烷基、C1-12烷基磺酰基、3-8元杂环烷基、3-10元杂环芳基、C5-10芳氧基、C5-10芳基羰基、C1-6烷基羰基氧基或C1-4烷氧基羰基；其中R1和R3独立地为C1-12烷基、C2-12烯基、C5-12芳烷基、C6-12芳烯基、C2-12炔基、C5-10芳基、C3-8环烷基、3-10元杂环烷基、、5-10元杂环芳基或其任意一个能够任选地被一个或独立地多个下述取代基取代：-R4-S-R5、卤素、羟基、氰基、氨基、取代的氨基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C5-10芳基、C1-12烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、3-10元杂环芳基、C1-4烷基磺酰基、C5-10芳氧基、C5-10芳基羰基、C1-4烷氧基羰基或C1-12烷基羰基氨基；R2是C1-6亚烷基或C1-6亚烷氧基，其任意一个任选地进一步被C1-6烷基取代；R4是键、C1-6亚烷基、C5-10亚芳基或C5-12亚芳基亚烷基，其任意一个任选地进一步被C1-3烷基取代，和R5是氢或C1-12烷基，Rg是氢、C1-6烷基、苯基或苯基甲基，其任意一个任选地被一个或独立地多个下述取代基取代：卤素、羟基、甲硫基、C1-4烷基或C5-8芳基；并且Rh和Rf独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-6环烷氧基羰基或氨基保护基团；或者Rf和Rg与C、O、N或S原子一起形成4-8元杂环烷基或其任意一个任选地被一个或独立地多个下述取代基取代：卤素、羟基或C1-4烷基；并且Rh是氢、C1-6烷基或氨基保护基团。在一些实施方式中，B是被C2-6烷基、芳基或氨基基团取代的C1-8烷基，并且B不是线型烷基。在一些实施方式中，B是被C1-6烷基、芳基或氨基基团取代的C2-6烯基。在一些实施方式中，B是取代的或未取代的C3-8环烷基，其中所述取代基选自下组：卤素、羟基和C1-6烷基。在一些实施方式中，B是取代的或未取代的3-8元杂环烷基，其中所述取代基选自下组：卤素、羟基和C1-6烷基。在一些实施方式中，B是取代的或未取代的5-8元杂环芳基，其中所述取代基选自下组：卤素、羟基和C1-6烷基。在一些实施方式中，B是-CHR13R14，其中R13和R14独立地选自下组：氢、C1-6烷基、C5-10芳基和氨基，其中R13和R14不能同时是甲基。在一些实施方式中，R13和R14能够环化形成C3-8环烷基。在一些实施方式中，R13和R14一起与O、N或S原子形成3-8元杂环烷基。本申请还提供了一种具有式(IA)中所示的化学结构的化合物：或其药学上可接受的盐、酯、水合物或溶剂化物，其中，Rg是氢、C1-6烷基、苯基或苯基甲基，其任意一个任选地被一个或独立地多个下述取代基取代：卤素、羟基、甲硫基、C1-4烷基或C5-8芳基；并且Rh和Rf独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-6环烷氧基羰基或氨基保护基团。在一些实施方式中，Rg是氢或C1-3烷基。在一些实施方式中，Rh和Rf中的至少一个是氢或C1-3烷基。在一些实施方式中，Rh和Rf均是氢或C1-3烷基。在一些实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(ID)结构的化合物：/n

【技术特征摘要】
20150923 CN PCT/CN2015/090326;20160831 CN 201610781.一种具有式(ID)结构的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中，
R2是-(CR6R7)m-，其中m是从1至6的整数以及R6和R7中的每个独立地选自氢和C1-3烷基；并且
R3选自C5-8芳基、C3-8杂环烷基、C5-8杂芳基、取代的C1-12烷基、取代的C5-8芳基、取代的C3-8杂环烷基和取代的C5-8杂芳基，其中一个或多个取代基中的每个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-NR2，其中每个R独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷基羰基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中R6和R7中的每个是氢。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是-(CH2)3-。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是取代的C1-12烷基。


5.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氨基取代的C1-12烷基。


6.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氨基取代的C5烷基。


7.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2是-(CH2)3-；并且R3是氨基取代的C5烷基。


8.一种药物组合物，所述药物组合物包括根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。


9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括治疗有效量的用于治疗患者疾病的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病选自嗜睡病、日间过度嗜睡、猝倒、神经退行性疾病、睡眠障碍综合征、纤维肌痛、慢性疲劳、精神分裂症、暴食症、帕金森病、迟发性运动障碍、阿尔茨海默病、失眠、幻梦、睡眠麻痹、酒精依赖或阿片依赖。


10.根据权利要求8至9中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是口服制剂。


11.根据权利要求8至9中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：向家宁，徐雪松，张选，
申请(专利权)人：凯瑞康宁生物工程武汉有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42