活性氧清除剂衍生物的制备及用途制造技术

本申请活性氧清除剂衍生物的制备及用途，式(I)a或(I)b的化合物：包括某些醌衍生物，以及相应的药物组合物，其可以用于调节受试者的铁死亡。本文还公开了这些化合物和药物组合物的制备以及它们在制造药物中的潜在用途，所述药物用于减少细胞中的活性氧(ROS)以及用于预防、治疗、改善某些相关的病症或疾病。改善某些相关的病症或疾病。改善某些相关的病症或疾病。

【技术实现步骤摘要】
活性氧清除剂衍生物的制备及用途
[0001]本申请为2017年08月17日提交的申请号为201780096041.7且专利技术名称为“活性氧清除剂衍生物的制备及用途”的专利申请的分案申请。
专利

[0002]本专利技术提供用于治疗或抑制与氧化应激有关的疾病、发育延迟和症状的组合物和方法。更具体地，所述组合物和方法包括给药有效量的作为铁死亡(ferroptosis，也称为细胞铁死亡)调节剂的化合物。
[0003]专利技术背景
[0004]尽管局部ROS(活性氧)对于真核细胞的生物代谢和发育是至关重要的，但是不受约束的ROS的过大通量导致细胞功能障碍和/或死亡。
[0005]自从2012年问世以来，铁死亡已成为过大ROS通量(尤其是在线粒体中)的关键机制途径，其最终导致非凋亡性细胞死亡。作为铁死亡的关键要素，谷胱甘肽过氧化物酶4(GPx4)活性的丧失允许ROS的致死过量，其进而通过氧化应激导致细胞破坏。由于GPx4使用谷胱甘肽(GSH)作为用于清除ROS的关键辅助因子，因此GSH生产不足可以是由于其
‘
上游
’
Xc
‑
系统(谷氨酸酯/胱氨酸抗转运蛋白)的诱导受阻(例如，经由已知的较小化合物爱拉斯汀(erastin)和过量的谷氨酸酯)。另一方面，经由铁死亡诱导过量的ROS通量可以杀死某些癌细胞。
[0006]基于以上综述以及关于可归因于其抗铁死亡作用机制的其他一些抑制剂的参考文献(例如ferrostatins：专利申请
‑
US 2016/0297748和WO 2013/152039，醌类如MitoQ，小分子肽如SS
‑
31：(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4267688/，访问于2017年7月7日，和专利公开WO2004070054(A2))；氮氧化物如XJB
‑5‑
131和JP4
‑
039类似物：(专利公开WO2012112851(A2))。XJB
‑5‑
131也已应用于抑制铁死亡的应用中，其中它在铁死亡中起着线粒体内脂质过氧化的关键作用。此外，参考化合物ferrostatin
‑
1和XJB
‑5‑
131可能享有相似的作用机制，或者这两种化合物作用于相同的信号通路。铁死亡可以与多种众所周知的疾病相关，这些疾病广义地归类为涉及非中枢神经系统(非
‑
CNS)或CNS。
[0007]非
‑
CNS：心血管疾病(例如，动脉粥样硬化，高血压性心肌病，充血性心力衰竭，中风等)，代谢性疾病(例如，糖尿病及其相关并发症如神经病，高脂血症等)，泌尿系统疾病(例如，急性肾损伤(AKI))，与年龄相关的疾病(例如，骨骼肌萎缩和干性老年性黄斑变性(干性
‑
AMD)和创伤(例如，放射性损伤，诱发性横纹肌溶解，创伤性脑损伤，重大手术等)。以AKI为例，美国FDA至今也没有批准一种药物来专门治疗这种疾病，其尤其影响在重症监护病房中住院的～30％的美国患者。当AKI不幸发展到晚期/慢性阶段时，血液透析和最终的肾脏移植成为主要的剩余治疗选择。
[0008]CNS：神经运动性疾病(例如，帕金森病，亨廷顿病，肌萎缩性侧索硬化症，癫痫等)和认知性疾病(例如，阿尔茨海默症)。以全球范围内影响超过5000万人的癫痫病为例，相当一部分(20
‑
30％)患者对超过20种目前批准的药物具有耐药性或变得具有耐药性。毫无疑问地，自铁死亡2012年问世以来，正在进行的研究可能会将更多由于铁死亡所致的疾病和
更多铁死亡的抑制剂联系起来。因此，如通过AKI和癫痫所例示的，将来与铁死亡有关的一些其他疾病也迫切需要更好的(可能是新型的)药物。

技术实现思路

[0009]以下仅是本专利技术的一些方面的概述，但本专利技术不限于此。本说明书的所有参考文献通过引用以其整体并入本文。当本说明书的公开内容与引文不同时，以本说明书的公开内容为准。本专利技术提供化合物和药物组合物，其调节受试者的铁死亡；包括某些醌衍生物，以及提供它们的制备以及相应的药物组合物。本专利技术的化合物和/或药物组合物可以潜在地用于制造用来预防、治疗、改善患者的某些病症或疾病的药物。
[0010]本专利技术的一个方面是提供下式(I)a或(I)b的化合物、其药学上可接受的盐以及各个对映异构体或非对映异构体。
[0011][0012]其中z为0或1；
[0013]L不存在，或者选自由以下各项组成的组：C1
‑
C10烷基，C1
‑
C10烷氧基，环烷基，C1
‑
C10烷基环烷基，杂环烷基，C1
‑
C10烷基杂环烷基，芳基，C1
‑
C10烷芳基，杂芳基和C1
‑
C10烷基杂芳基，其中所述环烷基或杂环烷基具有约3至约7个环碳，并且所述芳基或杂芳基具有约5至约10个环碳；
[0014]Q选自由以下各项组成的组：
[0015][0016]其中n是选自0至10的整数；
[0017]R1或R2是H或CH3；
[0018]R3或R4是H或C1
‑
C5烷基；
[0019]W不存在，或是O或S；并且
[0020]i)当W不存在时，R3和R4可以任选地一起形成以下结构：
[0021][0022]ii)当W是O时，OR3和OR4可以任选地一起形成以下结构：
[0023][0024]PEP是具有以下结构的肽基部分：
[0025][0026]其中*标记表示为(S)或(R)构型的手性中心并且m是选自0至10的整数；
[0027]X1选自由以下各项组成的组：H，
‑
(C＝O)
‑
O
‑
Rm，
‑
(SO)
‑
O
‑
Rm，
‑
(SO2)
‑
O
‑
Rm，
‑
(SO2)
‑
N
‑
(Rm)2和
‑
(C＝O)
‑
N
‑
(Rm)2，其中Rm是C1
‑
C6烷基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烯基、C1
‑
C6卤代烷基、环烷基、C1
‑
C6烷基环烷基、杂环烷基、C1
‑
C6烷基杂环烷基、芳基、C1
‑
C6烷芳基、杂芳基和C1
‑
C6烷基杂芳基，其中所述环烷基或杂环烷基具有约3至约7个环碳，并且所述芳基或杂芳基具有约5至约10个环碳；
[0028]X2、X3或X4选自由以下各项组成的组：C1
‑
C10烷基，C1
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)a的化合物或其药学上可接受的盐：其中z为0或1；PEP具有以下结构：其中各个星号(*)独立地表示(S)或(R)构型中的手性中心；X1选自
‑
C(＝O)
‑
O
‑
R
m
，其中R
m
是C1‑
C6烷基；X2、X3和X4中的每一个独立地选自C1‑
C
10
烷基和C1‑
C6烷芳基；且A不存在，或者A选自Ala，Leu，Ile，Phe，Met，Pro，Gly，Ser，Thr，Cys，Tyr，Asn，Gln，His，Lys，Arg，Asp，Glu和Val，其各自可以为D或L构型；其中所述氨基残基是未经保护的，或者通过选自Cbz和Fmoc的保护基保护；G不存在，或者G选自
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
O
‑
和
‑
NH
‑
C(＝O)
‑
；且Q具有以下结构：其中各个W独立地不存在或者为O；n是1至3的整数；R1选自氢和甲基；且R3和R4中的每一个独立地为C1‑3烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中z为0。3.根据权利要求1所述的化合物，其中z为1。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R
m
为叔丁基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中X2为C1‑4烷基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中X3为苄基。7.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：向家宁，戚祖德，宁德争，刘宪波，
申请(专利权)人：凯瑞康宁生物工程武汉有限公司，
类型：发明
国别省市：