肽衍生物异构体及其美容组合物或药物组合物和用途制造技术

技术编号:34639947 阅读:19 留言:0更新日期:2022-08-24 15:15
式(I)的肽衍生物异构体、其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐或其药学上可接受的盐、或它们的美容组合物或药物组合物、以及它们的用途。该式(I)肽衍生物的异构体、含有这些异构体的美容组合物或药物组合物,能够增加人皮肤成纤维细胞的活性,显著增加细胞黏附,促进胶原蛋白表达,从而增加皮肤弹性和/或皮肤紧致度,可用于预防甚至治疗皮肤松弛;治疗、预防或修复皮肤老化或光老化;还能够抑制肌肉收缩,可用于治疗或护理由肌肉收缩导致的病况、失调或疾病;亦可用于减少、预防或治疗皱纹的产品中。纹的产品中。纹的产品中。纹的产品中。

【技术实现步骤摘要】
肽衍生物异构体及其美容组合物或药物组合物和用途


[0001]本专利技术涉及一种肽衍生物异构体、以及含有这些异构体的美容组合物或药物组合物及其用途。

技术介绍

[0002]据研究,下式(i)所示的肽类衍生物(分子式为C
19
H
29
N5O4)显示出有益的生物学性质,但仍缺乏对该肽类衍生物的构效关系研究。
[0003][0004]式(i)的化合物有3个手性中心,因此有8个异构体,结构式见下表1。
[0005]表1肽衍生物异构体的名称及结构式
[0006][0007][0008]然而,未见式(i)化合物异构体的研究报道。不同异构体可能具有截然不同的功效活性,因此有必要对式(i)化合物的8种异构体进行研究,阐明其立体结构与生物活性之间的关系,以弥补化妆品领域皮肤活性物研发中对于异构体研究方面的缺失。

技术实现思路

[0009]式(i)化合物有3个手性中心,其中2个位于羟脯氨酸残基,共有8种异构体。经研究发现,式(i)的化合物不同的异构体的功效活性具有显著差别。本专利技术旨在提供一种具有修复抗衰功效以及抑制肌肉收缩作用的肽衍生物异构体。
[0010]鉴于此,本专利技术提供一种式(I)所示的肽衍生物异构体,其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐,
[0011][0012]式(I)中,X是:
[0013][0014]本专利技术提供的式(I)肽衍生物的异构体、含有这些异构体的美容组合物或药物组合物,能够增加人皮肤成纤维细胞的活性,显著增加细胞黏附,促进胶原蛋白表达,从而增加皮肤弹性和/或皮肤紧致度,可用于预防甚至治疗皮肤松弛;治疗、预防或修复皮肤老化或光老化;还能够抑制肌肉收缩,可用于治疗或护理由肌肉收缩导致的病况、失调或疾病;亦可用于减少、预防或治疗皱纹的产品中。
[0015]本专利技术还包括本专利技术化合物的所有合适的同位素变体。本专利技术化合物的同位素变体此处理解为是指这样的化合物:其中在本专利技术化合物内至少一个原子被替换为相同原子序数的另一个原子,但所述另一原子的原子质量不同于自然界中通常或主要存在的原子质量。可掺入本专利技术化合物中的同位素的实例是:氢、碳、氮、氧的那些,例如2H(氘)、3H(氚)、
13
C、
14
C、
15
N、
17
O或
18
O。本专利技术化合物的特定的同位素变体(特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些)可能有利于,例如检查在体内的作用机理或活性化合物的分布;由于相对简单的可制备性和可检测性,尤其是用3H或
14
C同位素标记的化合物适用于该目的。另外,由于化合物的更强的代谢稳定性,同位素(例如氘)的掺入可以产生特定的治疗益处,例如体内半衰期的延长或所需活性剂量的降低;因此,在某些情况下,本专利技术化合物的这种改性还可构成本专利技术的优选实施方案。通过本领域技术人员已知的方法,例如通过在下文中进一步描述的方法和在实施例中所述的方法,通过使用各自的试剂和/或起始物质的相应的同位素改性物,可制备本专利技术化合物的同位素变体。
[0016]此外,本专利技术还包括本专利技术化合物的前药。术语“前药”在本文中意指这样的化合物:其本身可以是生物学上有活性的或无活性的,但是在它们在身体内的停留时间期间,其反应(例如代谢或水解)生成本专利技术的化合物。
[0017]式(I)化合物可以与酸形成单价或多价的、均质或混合的盐,例如与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸;或者与合适的羧酸,例如脂族的一元或二元羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、富马酸、丙二酸、马来酸、草酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、乳酸或酒石酸;或者与芳族羧酸如苯甲酸或水杨酸;或者与芳族

脂族羧酸如扁桃酸或肉桂酸;或者与杂芳族羧酸如烟酸;或者与脂族或芳族磺酸如甲磺酸或甲苯磺酸。优选的为皮肤病学适合的盐。特别优选的为与乙酸和/或三氟乙酸和/或乳酸形成的盐。
[0018]本专利技术式(I)所示的肽衍生物异构体,或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的合成可以根据现有技术中已知的常规方法来进行,例如固相合成法、液相合成法或固相与液相结合的方法,还可以通过以产生所希望的序列为目标的生物技术方法、或通过
具有动物、真菌、或植物来源的蛋白质的控制水解来制备。
[0019]可选地,一种获得式(I)所示的异构体的方法包括以下步骤:
[0020](1)Boc

β

Ala

OH与HOSu缩合生成Boc

β

Ala

OSu;
[0021](2)Boc

β

Ala

OSu在弱碱性条件下与羟脯氨酸反应生成Boc

β

Ala

羟脯氨酸;
[0022](3)Fmoc

(S)

Dab(Boc)

OH与苄胺缩合生成Fmoc

(S)

Dab(Boc)

NH

Bzl;
[0023](4)步骤(3)的产物脱除Fmoc保护基后,与Boc

β

Ala

羟脯氨酸缩合生成Boc

β

Ala

羟脯氨酸

(S)

Dab(Boc)

NH

Bzl;
[0024](5)步骤(4)的产物脱除Boc保护基,纯化冻干得到式(I)所示的肽衍生物异构体,或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐;
[0025]可选地,所述羟脯氨酸是(2S,4R)

Hyp、(2S,4S)

Hyp、(2R,4S)

Hyp或(2R,4R)

Hyp。
[0026]本专利技术的另一方面,提供一种美容或药物组合物,包括有效量的上述的式(I)所示的肽衍生物异构体,其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐,以及至少一种赋形剂和任选的美容上或药学上可接受的佐剂;
[0027]可选地,所述佐剂选自:胶原合成刺激剂、调节PGC

1α合成的剂、调节PPARγ的活性的剂、增加或减少脂肪细胞的甘油三酸酯含量的剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的剂、脂解剂或刺激脂肪分解的剂、溶脂剂、生脂剂、乙酰胆碱受体聚集的抑制剂、抑制肌肉收缩的剂、抗胆碱能试剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促色素沉着剂、自晒黑剂、抗老化剂、NO

合酶抑制剂、5α
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的肽衍生物异构体,其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐,式(I)中,X是:2.根据权利要求1所述的式(I)所示的肽衍生物异构体,其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述美容上可接受的盐或药学上可接受的盐包括式(I)所示的肽衍生物异构体与酸形成的、单价或多价的、均质或混合的盐,所述酸为无机酸和/或有机酸。3.根据权利要求2所述的式(I)所示的肽衍生物异构体,其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述酸包括:脂族的饱和和/或不饱和的一元和/或二元羧酸、芳族羧酸、芳族

脂族羧酸、杂芳族羧酸、脂族和/或芳族磺酸。4.根据权利要求2所述的式(I)所示的肽衍生物异构体,其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述酸包括:盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、富马酸、丙二酸、马来酸、草酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、苯甲酸、水杨酸、扁桃酸、肉桂酸、烟酸、甲磺酸和/或甲苯磺酸;可选地,所述酸是乙酸、三氟乙酸和/或乳酸。5.一种制备权利要求1

4任一项所述的式(I)所示的肽衍生物异构体,其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐的方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:(1)Boc

β

Ala

OH与HOSu缩合生成Boc

β

Ala

OSu;(2)Boc

β

Ala

OSu在弱碱性条件下与羟脯氨酸反应生成Boc

β

Ala

羟脯氨酸;(3)Fmoc

(S)

Dab(Boc)

OH与苄胺缩合生成Fmoc

(S)

Dab(Boc)

NH

Bzl;(4)步骤(3)的产物脱除Fmoc保护基后,与Boc

β

Ala

羟脯氨酸缩合生成Boc

β

Ala

羟脯氨酸

(S)

Dab(Boc)

NH

Bzl;(5)步骤(4)的产物脱除Boc保护基,纯化冻干得到式(I)所示的肽衍生物异构体,或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐;可选地,所述羟脯氨酸是(2S,4R)

Hyp、(2S,4S)

Hyp、(2R,4S)

Hyp或(2R,4R)

Hyp。6.一种美容或药物组合物,其特征在于,包括有效量的权利要求1

4任一项所述的式(I)所示的肽衍生物异构体,其立体异构体的混合物、或其美容上可接受的盐、或其药学上可接受的盐,以及至少一种赋形剂和任选的美容上或药学上可接受的佐剂;
可选地,所述佐剂选自:胶原合成刺激剂、调节PGC

1α合成的剂、调节PPARγ的活性的剂、增加或减少脂肪细胞的甘油三酸酯含量的剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的剂、脂解剂或刺激脂肪分解的剂、溶脂剂、生脂剂、乙酰胆碱受体聚集的抑制剂、抑制肌肉收缩的剂、抗胆碱能试剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促色素沉着剂、自晒黑剂、抗老化剂、NO

合酶抑制剂、5α

还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶的抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染的剂、活性羰基类物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、皮肤调理剂、保湿剂、保留水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素或着色剂、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、粘合剂、防腐剂、抗皱剂、能够减少或治疗下眼袋的剂、去角质剂、角质剥离剂、角质层分离剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、灭菌剂、抑菌剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的剂、刺激弹性蛋白合成的剂、刺激核心蛋白聚糖合成的剂、刺激层粘连蛋白合成的剂、刺激防御素合成的剂、刺激伴侣蛋白合成的剂、刺激cAMP合成的剂、热休克蛋白、刺激HSP70合成的剂、刺激热休克蛋白合成的剂、刺激透明质酸合成的剂、...

【专利技术属性】
技术研发人员:丁文锋孙新林陈雪赵文豪观富宜
申请(专利权)人:深圳市维琪医药研发有限公司
类型:发明
国别省市:

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