用于治疗或预防血管舒缩症状的组合物制造技术

本公开内容涉及用于治疗或预防血管舒缩症状(诸如潮热)的组合物及方法，所述组合物包含瞬时受体电位Melastatin 8(TRPM8)拮抗剂，所述方法包括施用TRPM8拮抗剂。所述方法包括施用TRPM8拮抗剂。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗或预防血管舒缩症状的组合物
[0001]本申请是原案申请日为2017年6月12日、申请号为201780036529.0 (国际申请号为PCT/JP2017/021569)、专利技术名称为“用于治疗或预防血管舒缩症状的组合物”的专利申请的分案申请。


[0002]本公开内容涉及用于治疗或预防受试者的血管舒缩症状的组合物及方法，所述组合物包含瞬时受体电位Melastatin 8(TRPM8)拮抗剂，和所述方法包括施用TRPM8拮抗剂。

技术介绍

[0003]血管舒缩症状经常被报道，例如更年期的症状。血管舒缩症状包括盗汗、潮热和潮红。主要且最常见的血管舒缩症状为潮热。一般而言，潮热(或热潮红或盗汗)为热感的间歇性发作。潮热为近更年期或更年期后的女性经历的最常见症状，且正接受或曾接受癌症治疗的男性及女性(例如正接受抑制性激素的产生或活性的乳癌或前列腺癌治疗的患者)亦经常经历。参见非专利文献1及2。研究提出在潮热之前可能会先发生核心体温(core body temperature)的上升。参见非专利文献3。
[0004]血管舒缩症状的发作可能亦与发汗、潮红、发冷、焦虑和心悸相关。例如，潮热的症状包括突然感到发热(时常伴随着出汗、皮肤发红或潮红中的一种或多种)以及感到湿冷及发冷。潮热可以短暂轻微的发热至热浪及大量出汗为特征。典型的潮热发生于在胸部突然开始感到发热，其接着向上扩展至涵盖颈部及面部且亦可能扩展遍及全身。其他则可能整个身体上部感觉到突然开始发热。潮热亦可能伴随着头晕、恶心、头痛和心悸。在夜晚亦可能发生伴随出汗的潮热。这些被称为盗汗且与慢性失眠及较差的主观睡眠质量相关。参见非专利文献4。最近的多道睡眠描记术(polysomnography)研究已断定在夜晚发生的潮热与睡眠片段化增加相关，其可能导致例如睡眠剥夺、疲劳和急躁易怒。因此，潮热可能中断睡眠及工作且干扰生活质量。
[0005]血管舒缩症状的严重性因人而异且在相同的人中因时而异。例如，潮热可由数种因素诱发，诸如炎热的天气、压力、饮食、饮酒、激素变化、医学状况或医学治疗。发作可持续数秒至数分钟或在极少数情况下会长达一小时或更久。血管舒缩症状可一年发生数次至一周发生数次至频繁到每小时发生一次或多次。
[0006]潮热已在近更年期及更年期后的女性中被广泛地研究。研究已显示出约60%至80%的女性在近更年期及更年期后期间经历潮热。在此群体中，40%至60%报道有中度至重度潮热，且10%至20%感到几乎无法忍受。因此，为了维持众多女性的生活质量，需要有效地治疗或预防血管舒缩症状(例如潮热)。
[0007]男性和女性皆亦可能经历血管舒缩症状作为医学状况的症状或治疗的症状。例如，许多癌症患者经历血管舒缩症状作为癌症的症状或癌症治疗的症状。
[0008]例如，经历雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)的患有前列腺癌的男性可能具有潮热。这对于显著比例的接受ADT的男性而言为重大的生活质量问题。已
(cold and menthol receptor
‑
1, CMR
‑
1)。McKemy等人,"Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation,"Nature,Vol.416,No.6876,pp.52
‑
58(2002)。已知TRPM8受到凉至冷的温度(8至28℃)以及受到诸如薄荷醇及icilin的化学物质刺激。
[0013]TRPM8位于初级伤害感受性神经元(A
‑
δ及C
‑
纤维)且亦受到炎症介导的次级信使信号调控。Abe等人,"Ca2
±‑
dependent PKC activation mediates menthol
‑
induced desensitization of transient receptor potential M8,"Neuroscience Letters,Vol.397,No.1
‑
2,p.140
‑
144(2006)；Premkumar等人,"Downregulation of Transient Receptor Potential Melastatin 8 by Protein Kinase C
‑
Mediated Dephosphorylation,"The Journal of Neuroscience,Vol.25,No.49,p.11322
‑
11329(2005)。TRPM8在三叉及背根神经节的感觉神经元中高表达。亦已知TRPM8在脑、肺、膀胱、胃肠道、血管、前列腺和免疫细胞中表达。
[0014]TRPM8拮抗剂及其治疗中的用途已公开于先前的专利文献(参见例如美国专利第8,987,445号；美国专利第9,096,527号；国际专利公开案第WO2014/042238号)中。这些公开内容报道诸如用于治疗慢性疼痛(例如神经性疼痛)、泌尿道疾病、胃肠道疾病和头痛的用途。然而，这些公开内容皆未阐述利用TRPM8拮抗剂治疗或预防血管舒缩症状。
[0015]技术问题本公开内容涉及一种用于治疗或预防有需要的受试者的血管舒缩症状的方法，其包括对所述受试者施用有效量的TRPM8拮抗剂。
[0016]本公开内容亦涉及一种组合物，其包括用于治疗或预防受试者的血管舒缩症状的有效量的TRPM8拮抗剂及药学上可接受的载体。
[0017]附图被并入本说明书中且构成本说明书的一部分。
附图说明
[0018]图1示出施用TRPM8拮抗剂(特别是本文所述的化合物A)对大鼠中的直肠温度的效果。
[0019]图2示出用于评估多剂量的本文所述的化合物A在经历血管舒缩症状的雌性受试者中的安全性、耐受性及药物动力学的计划性I期随机双盲安慰剂对照研究的研究设计。
[0020]图3示出在14天的治疗期期间在第一次投药后24小时内的随时间变化的血管舒缩症状(VMS)频率的平均观测值的变化。在图3中，三角形或正方形符号各分别表示50mg的化合物A或安慰剂的结果。
[0021]图4示出于诊视日第1、7、10或14天在投药后24小时内的随时间变化的核心体温自基线的变化。在图4中，正方形、三角形、空心圆形或实心圆形符号各分别表示于诊视日第1、7、10或14天的结果。
具体实施方式
[0022]描述应了解以上一般性说明及以下详细说明皆仅为例示性及说明性的，而并不限制所要求保护的专利技术。亦应了解本公开内容并不限于特定的活性剂、制剂、投药方案等，因为这
些可有所差异。
[0023]以下更详细地说明本公开内容的特定方面。本申请中所使用及本文中所阐明的术语及定义旨在表示在本公开内容中的意义。
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.瞬时受体电位Melastatin 8(TRPM8)拮抗剂在制备用于治疗或预防有需要的人受试者的血管舒缩症状的药物中的用途，其中，所述TRPM8拮抗剂包含选自磺胺类、磺...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM帕兰博，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：