氟比洛芬及其中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种氟比洛芬及其中间体的合成方法。所述氟比洛芬中间体为3

【技术实现步骤摘要】
氟比洛芬及其中间体的合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成的
，具体设计一种氟比洛芬及其中间体的合成方法。

技术介绍

[0002]氟比洛芬(flurbiprofen)化学名为2
‑
(2
‑
氟
‑4‑
联苯基)
‑
丙酸，是英国布兹公司开发的一种非甾体抗炎药，具有止痛、抗炎及解热作用。其消炎作用为阿司匹林的250倍，镇痛作用是阿司匹林的50倍。氟比洛芬毒性低，有较好耐受性，临床上主要适用于类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等，也可用于软组织病(如扭伤及劳损)以及轻中度疼痛(如痛经和手术后疼痛、牙痛等)的对症治疗。其结构式如下：
[0003][0004]关于氟比洛芬的合成方法，国内外均有很多报道。但是很多反应步骤繁琐，原料难商业化获得、收率低、杂质多、成本高、不易工业化生产。
[0005]目前合成该化合物的主流工艺路线为：2
‑
氟
‑4‑
溴苯胺经过重氮化反应，再与苯在碱性条件下偶联得到2
‑
氟
‑4‑
溴联苯，然后与2
‑
溴丙酸钠经过格氏反应得到氟比洛芬，合成路线如下：
[0006][0007]该合成路线存在的问题有：
[0008](1)格氏反应收率低，文献收率均仅为50％左右，且反应条件苛刻不易控制，有较大的安全隐患。
[0009](2)该格氏反应无论如何控制，必定会形成约30％左右的双取代杂质，虽然可以通过纯化除去，但严重影响收率。双取代杂质的结构式如下：
[0010]
技术实现思路

[0011]基于此，本专利技术提供了一种氟比洛芬及其中间体的合成方法，该方法收率高，显著高于格氏反应制备氟比洛芬的文献收率。
[0012]本专利技术包括如下技术方案。
[0013]一种氟比洛芬中间体的合成方法，所述氟比洛芬中间体为3
‑
氟
‑4‑
联苯硼酸频哪醇酯，其合成方法包括如下步骤：
[0014]步骤A：2
‑
氟
‑4‑
溴联苯与双联频哪醇基二硼在碱和金属催化剂的作用下进行偶联反应，得到3
‑
氟
‑4‑
联苯硼酸频哪醇酯；
[0015]其反应式如下：
[0016][0017]在其中一些实施例中，步骤A中所述金属催化剂为六水合氯化物和钯金属催化剂中的一种或多种的组合；所述六水合氯化物为六水合氯化镍和/或六水合氯化钴；所述钯金属催化剂为Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、PdCl2(dtbpf)、PdCl2(Amphos)2、和/或PdCl2(Pt
‑
Bu3)2。
[0018]在其中一些实施例中，步骤A中所述金属催化剂为六水合氯化物和钯金属催化剂的组合。
[0019]在其中一些实施例中，步骤A中所述金属催化剂为六水合氯化镍和PdCl2(dppf)的组合。
[0020]在其中一些实施例中，步骤A中所述金属催化剂为六水合氯化钴和PdCl2(dppf)的组合。
[0021]在其中一些实施例中，步骤A中所述金属催化剂为六水合氯化钴、六水合氯化镍和PdCl2(dppf)的组合。
[0022]在其中一些实施例中，步骤A中所述六水合氯化物与所述2
‑
氟
‑4‑
溴联苯的摩尔比为0.02
‑
0.3：1。
[0023]在其中一些实施例中，步骤A中所述六水合氯化物与所述2
‑
氟
‑4‑
溴联苯的摩尔比为0.05
‑
0.25：1。
[0024]在其中一些实施例中，步骤A中所述六水合氯化物与所述2
‑
氟
‑4‑
溴联苯的摩尔比为0.08
‑
0.2：1。
[0025]在其中一些实施例中，步骤A中所述六水合氯化物与所述2
‑
氟
‑4‑
溴联苯的摩尔比为0.08
‑
0.15：1。
[0026]在其中一些实施例中，步骤A中所述六水合氯化物与所述2
‑
氟
‑4‑
溴联苯的摩尔比为0.09
‑
0.12：1。
[0027]在其中一些实施例中，步骤A中所述六水合氯化物与所述2
‑
氟
‑4‑
溴联苯的摩尔比为0.1：1。
[0028]在其中一些实施例中，步骤A中所述钯金属催化剂与2
‑
氟
‑4‑
溴联苯的摩尔比为(0.00001
‑
0.005)：1。
[0029]在其中一些实施例中，步骤A中所述钯金属催化剂与2
‑
氟
‑4‑
溴联苯的摩尔比为(0.00003
‑
0.0001)：1。
[0030]在其中一些实施例中，步骤A中所述钯金属催化剂与2
‑
氟
‑4‑
溴联苯的摩尔比为(0.00004
‑
0.00006)：1。
[0031]在其中一些实施例中，步骤A中所述2
‑
氟
‑4‑
溴联苯和所述双联频哪醇基二硼的摩尔比为1：1
‑
1.5。
[0032]在其中一些实施例中，步骤A中所述2
‑
氟
‑4‑
溴联苯和所述双联频哪醇基二硼的摩尔比为1：1
‑
1.3。
[0033]在其中一些实施例中，步骤A中所述碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、碳酸钾、乙酸钾和乙酸钠中的一种或多种的组合。
[0034]在其中一些实施例中，步骤A中所述偶联反应的溶剂为乙醇、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或多种的组合。
[0035]在其中一些实施例中，步骤A中所述2
‑
氟
‑4‑
溴联苯和碱的摩尔比为1：0.8
‑
3。
[0036]在其中一些实施例中，步骤A中所述2
‑
氟
‑4‑
溴联苯和碱的摩尔比为1：0.9
‑
2。
[0037]在其中一些实施例中，步骤A中所述2
‑
氟
‑4‑
溴联苯和碱的摩尔比为1：0.9
‑
1.1。
[0038]在其中一些实施例中，步骤A中所述2
‑
氟
‑4‑
溴联苯和溶剂的质量体积比为1g：(2
‑
5)ml。
[0039]在其中一些实施例中，步骤A中所述偶联反应的温度为65℃
‑
85℃。
[0040]在其中一些实施例中，步骤A中所述偶联反应的温度为70℃
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氟比洛芬中间体的合成方法，其特征在于，所述氟比洛芬中间体为3
‑
氟
‑4‑
联苯硼酸频哪醇酯，其合成方法包括如下步骤：步骤A：2
‑
氟
‑4‑
溴联苯与双联频哪醇基二硼在碱和金属催化剂的作用下进行偶联反应，得到3
‑
氟
‑4‑
联苯硼酸频哪醇酯；其反应式如下：2.根据权利要求1所述的氟比洛芬中间体的合成方法，其特征在于，步骤A中所述金属催化剂为六水合氯化物和钯金属催化剂中的一种或多种的组合；所述六水合氯化物为六水合氯化镍和/或六水合氯化钴；所述钯金属催化剂为Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、PdCl2(dtbpf)、PdCl2(Amphos)2、和/或PdCl2(Pt
‑
Bu3)2。3.根据权利要求2所述的氟比洛芬中间体的合成方法，其特征在于，步骤A中所述金属催化剂为六水合氯化物和钯金属催化剂的组合；优选地，步骤A中所述六水合氯化物与所述2
‑
氟
‑4‑
溴联苯的摩尔比为0.02
‑
0.3：1，优选为0.08
‑
0.2：1，优选为0.09
‑
0.12：1；优选地，步骤A中所述钯金属催化剂与2
‑
氟
‑4‑
溴联苯的摩尔比为(0.00001
‑
0.005)：1，优选为(0.00003
‑
0.0001)：1，优选为(0.00004
‑
0.00006)：1。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的氟比洛芬中间体的合成方法，其特征在于，步骤A中所述碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、碳酸钾、乙酸钾和乙酸钠中的一种或多种的组合；和/或，步骤A中所述偶联反应的溶剂为乙醇、甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种的组合；和/或，步骤A中所述2
‑
氟
‑4‑
溴联苯和碱的摩尔比为1：0.8
‑
3；和/或，步骤A中所述2
‑
氟
‑4‑
溴联苯和溶剂的质量体积比为1g：(2
‑
5)ml；和/或，步骤A中所述2
‑
氟
‑4‑
溴联苯和所述双联频哪醇基二硼的摩尔比为1：1
‑
1.5；和/或，步骤A中所述偶联反应的温度为65℃
‑
85℃；和/或，步骤A中所述偶联反应的时间为1h
‑
5h；和/或，步骤A中所述双联频哪醇基二硼的加入方式为分批缓慢加入，加入时间为1
‑
2h。5.根据权利要求1
‑
3任一项所述的氟比洛芬中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：在反应瓶中加入所述2
‑
氟
‑4‑
溴联苯、金属催化剂、碱和溶剂，升温到70℃
‑
80℃，分批次缓慢加入所述双联频哪醇基二硼，加入时间为1
‑
2h，加完后，在70℃
‑
80℃下反应，即得所述3
‑
氟
‑4‑
联苯硼酸频哪醇酯。6.根据权利要求1
‑
3任一项所述的氟比洛芬中间体的合成方法，其特征在于，还包括如下制备2
‑
氟
‑4‑
溴联苯的步骤：2
‑
氟
‑4‑
溴苯胺经过重氮化反应，再和苯进行偶联反应，得到2
‑
氟
‑4‑
溴联苯；
优选地，所述合成方法还包括如下制备2
‑
氟
‑4‑
溴联苯的步骤：在反应瓶中加入亚硝酸钠、水和异丙醇，在10
‑
30℃温度下滴加浓盐酸，同温反应1小时
‑
2小时，反应液分层，取有机相；在...

【专利技术属性】
技术研发人员：路甫毅，戴新荣，
申请(专利权)人：珠海市海瑞德生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：