用精氨酸脱亚氨酶治疗的方法技术

本发明专利技术一般涉及用精氨酸脱亚氨酶，特别是聚乙二醇化的精氨酸脱亚氨酶来治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术一般涉及用精氨酸脱亚氨酶，特别是聚乙二醇化的精氨酸脱亚氨酶来治疗癌症的方法。【专利说明】对相关申请的交叉引用本申请要求对2012年4月4日提交的美国临时申请N0.61/620，368的优先权，该申请通过全文提述并入本文中。关于序列表的声明以文本形式代替纸件提供与本申请相关的序列表，且据此通过提述并入说明书中。含有序列表的文本文档的名称是P0LA_001_01W0_ST25.txt。文本文档为8KB，在2012年5月30日创建，且经由EFS-Web电子提交。专利技术背景
本专利技术一般涉及用精氨酸脱亚氨酶(ADI)，特别是聚乙二醇化的ADI (AD1-PEG)来治疗癌症的方法。
技术介绍
氨基酸消除(cbprivation)疗法可能是对一些癌症形式的有效治疗。迄今为止，有一个已知的与此办法相关的临床例子，其利用天冬酰胺酶来降低天冬酰胺的循环水平并抑制蛋白质合成。此治疗对于急性淋巴母细胞性白血病尤为有效(Avramis2005, VieraPinheirO2004)。急性淋巴母细胞性白血病细胞需要氨基酸天冬酰胺用于生长和增殖。相比之下，大多数正常的人细胞能够合成天冬酰胺且不受天冬酰胺消耗影响。因此，用天冬酰胺酶降低血清天冬酰胺能选择性杀死癌症细胞而不损害正常细胞、组织和宿主。已批准将天冬酰胺酶的大肠杆菌衍生型用于人使用。然而，仅在微生物中发现天冬酰胺酶；这使得其在人中高度免疫原性并且在注射后也具有短血清半寿期(AvramiS2005)。为了使天冬酰胺酶为更有效的药物，通过将大肠杆菌衍生的天冬酰胺酶与聚乙二醇(PEG)配制在一起来降低该酶的抗原性和相关的过敏反应而将这些缺点最小化。另外，PEG极大地延长了天冬酰胺酶的循环半寿期，这既降低了治疗频率也降低了治疗总成本。批准使用PEG配制的天冬酰胺酶且其在商标名Oncaspar? 下销售(Oncaspar? 2011, Avramis2005, Viera Pinheiro2004, Fu2007, Zeidan2008)。精氨酸是人和小鼠的另一种非必需氨基酸(对于综述，参见Rogersl994)。在人中，可以从瓜氨酸以两步合成精氨酸，其经由Krebs (尿素)循环酶精氨基琥珀酸合成酶(ASS，L-瓜氨酸:L-天冬氨酸连接酶，EC6.3.4.5)和精氨基琥珀酸裂合酶(ASL，L-精氨基琥珀酸精氨酸裂合酶，EC4.3.2.) (Haines2011, Wu2009, Morris2006, Husson2003，Tapiero2002, Rogersl994) JSS催化瓜氨酸和天冬氨酸到精氨基琥拍酸的转化,然后通过ASL将精氨基琥珀酸转化成精氨酸和延胡索酸(图1)。人中的精氨酸缺陷性饮食不引起高氨血症、乳清酸尿症(orotic aciduria),也不改变成人整个身体一氧化氮(NO)合成的速率(Tapiero2002, Castillol995, Rogersl994, Careyl987, Barbul1986, Snydermanl959, Rosel949)。尽管早产儿似乎需要精氨酸(Wu2004)，但精氨酸水平在婴儿、儿童和青少年中与年龄不相关(LUCke2007)。1992年，Takaku和Sugimura分别报告了人黑色素瘤和肝细胞癌瘤(HCC)细胞系似乎需要精氨酸用于生长。其它研究显示聚乙二醇化的ADI对于黑色素瘤和肝细胞瘤的治疗是有效的，具有极少的不良作用。癌症主要用以下3种类型疗法中的一种或其组合来治疗:外科手术、放射和化疗。对于不能用局部疗法如外科手术、放射和栓塞治疗的癌症，系统性化疗是唯一的治疗选择。然而，传统的化疗不区分正常细胞和癌细胞，其导致显著毒性和有限功效。新一代系统性疗法是靶向疗法，其设计为通过利用正常细胞和癌细胞之间的差异来选择性杀死癌细胞。本专利技术提供针对癌症治疗的这一优点和其它优点。参考文 献:Avramis VI, Panosyan EH.2005.ClinPharmacokinet44:367-393;Barbul A.19 8 6.J Parenteral EnteralNutrlO:227-238;Carey GP 等 1987.J Nutr117:1734-1739;CastiI1 L 等 1995.Am J Physiol268 (Endocrinol Metab31):E360-367;Fu CH, Sakamoto KM.2007.Expert Opin Pharmacother8:1977-1984;Haines RJ 等 2011.1nt J Biochem MolBiol2:8-23;Husson A等2003.Eur J Biochem270:1887-1899;Lucke T等2007.Clin ChemLab Med45:1525-1530;Morris SM Jr.2006.Am J Clin Nutr83(Suppl):598S-512S;RogersQR.1994.于 Proceedings from a Symposium Honoring Willard J.Visek-from Ammoniato Cancer and Gene Expression.Special Publication86_April, 1994，AgricultureExperiment Station, University of Illinois, 21IMumford Hall, Urbana, IL61801, pp.9-21;Tapiero H 等 2002.Biomed Pharmacother56:439-445, 2002;Viera Pinheiro JP, BoosJ.2004.Br J Haematol125:117-127;Wu G 等 2009.Amino Acids37:153-168;Wu G 等 2004.J Nutr Biocheml5:442-451;Zeidan A 等 2008.Expert Opin Biol Ther9:111-119.)专利技术概述本专利技术的一个方面提供治疗患者中白血病的方法，包括对该患者施用包含经由连接基团共价键合至聚乙二醇的ADI的化合物。在一个实施方案中，白血病是急性髓细胞性白血病(acute myeloid leukemia)或复发的急性髓细胞性白血病。在一个别的实施方案中，白血病不是淋巴细胞性白血病或慢性髓细胞性白血病。然而，在别的实施方案中，白血病可包括淋巴细胞性白血病或慢性髓细胞性白血病。在另一个实施方案中，精氨酸脱亚氨酶共价键合至5± 1.5个直链PEG分子，且所述化合物在包含低于约0.5%天然AD1、低于约5%游离PEG或两者皆是的组合物中配制；其中所述精氨酸脱亚氨酶以约160IU/m2至约640IU/m2的剂量每周施用；且其中白血病展现出降低的ASS表达。本专利技术的另一个方面提供治疗患者中癌症的方法，包括对该患者施用自体吞噬抑制剂和包含经由连接基团共价键合至聚乙二醇的ADI的化合物，其中所述癌症是胰腺癌或小细胞肺癌。在这一方面，自体吞噬抑制剂选自下组:氯喹(chlOToquine)、3_甲基腺嘌呤、羟基氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其包含经由连接基团共价键合至聚乙二醇的精氨酸脱亚氨酶，所述化合物用于治疗白血病。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J博马拉斯基，吴伯文，
申请(专利权)人：波拉里集团，
类型：发明
国别省市：台湾;71