改善精氨酸酶水平/活性制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗与升高的精氨酸酶水平和/或活性相关的病症的组 合物及其使用方法，包括给予需要其的对象某些多酚类，例如黄烷醇、原花 青素或其药学上可接受的盐或衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含某些多盼化合物的组合物以及治疗与升高的精氨酸酶水平和/或精氨酸酶活性相关的病症的方法，所述方法包括给予需要其的对象本文所述的某些多酚化合物。
技术介绍
精氨酸酶是一种催化精氨酸水解为鸟氨酸和尿素的酶。鸟氨酸是脯氨酸(促进胶原和组织重塑(remodeling)的氨基酸)以及在细胞增殖中发挥作用的多胺的生物合成前体。精氨酸也是一氧化氮合酶(NOS)的底物， 一氧化氮合酶催化由精氨酸合成一氧化氮(NO)和瓜氨酸。因此，精氨酸酶与NOS竟争共同的底物。已知精氨酸酶在哺乳动物中至少存在两种同功酶(I型和II型)。I型精氨酸酶位于细胞溶质中并主要位于肝脏内，但在很多其他细胞类型中也有表达，而II型精氨酸酶位于线粒体内，并在肝脏以外组织中也有低水平遍在表达。I型和II型精氨酸酶都可被多种细胞因子和其他试剂诱导表达。近来，升高的精氨酸酶水平/活性已显示与几种人类病理相关。因此，本领域需要调节/降低精氨酸酶水平/活性的方法。申请人现已发现本文所述的化合物有效地降低精氨酸酶的基因表达(即，转录水平)和/或降低精氨酸酶活性(即，转录后水平)。因此，本文所述化合物有用于治疗与升高的精氨酸酶水平/活性相关的病症。专利技术概述本专利技术涉及用于治疗与升高的精氨酸酶水平和/或精氨酸酶活性相关的病症的组合物、产品和方法，该方法包括给予有需要其的对象本文所述的某些多酚化合物。一方面中，本专利技术涉及包含本专利技术化合物的组合物，例如食品(包括宠物食品)、食品添加剂、膳食补充剂或药品。含有上述组合物以及标签和/或用于本文所述用途(例如降低精氨酸酶水平和/或活性)的说明书的包装产品在本专利技术范围内。另一方面中，本专利技术涉及治疗与升高的精氨酸酶水平和/或活性相关的病症的方法，其包括给予需要其的对象有效量的本专利技术化合物。再一方面中，本专利技术涉及降低精氨酸酶水平和/或活性的方法，其包括给予需要其的对象有效量的本专利技术化合物。附图简述附图说明图1示出了实时PCR分析，其显示黄烷醇降低人内皮细胞中精氨酸酶-2mRNA的表达。条形线(bar)表示三次独立试验的平均值土SD。各试验均进行三次重复。*p<0.05 (相对于溶剂对照)。图2示出了黄烷醇代谢物和(-)-表儿茶素减少人内皮细胞中精氨酸酶-2的活性。补充降低精氨酸酶表达的精氨酸酶抑制剂L-缬氨酸(10 mM)或TNF-a + IL-ip (各500 U/ml)用作阳性对照。条形线表示四次独立试验的平均值± SD; *p<0.05 (相对于溶剂对照)，**p<0.01 (相对于溶剂对照)。图3示出了高黄烷醇水平的可可降低健康人的红细胞中的精氨酸酶活性(11=10);显示了摄入200ml含高水平黄烷醇的可可饮料或相应的含低水平黄烷醇的对照之前的时间点和摄入之后2小时和24小时的时间点。黑线表示0小时和24小时之后的平均值土SE，灰方框表示各数值。*p<0.05。专利技术详述本申请中引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用并入本文。如有任何不一致之处，以本专利技术公开为准。本专利技术涉及用于治疗与升高的精氨酸酶水平和/或活性相关的病症的组合物、产品和方法，所述方法包括给予需要其的对象本文所述的某些多酚化合物。用于本专利技术的化合物包括某些黄烷醇(黄烷-3-醇)、原花青素(procyanidin )、或其药学上可接受的盐或衍生物。当此类化合物是天然来源时，其可以可可组分(cocoa component)的形式包含在组合物中，所述可可组分例如为可可粒或其碎片(fragment)、巧克力浆(chocolate liquor)、部分或完全脱脂的可可固体、可可提取物或其级分(fraction)。本文所用的术语黄烷醇或黄烷-3-醇指下式的单体7<formula>formula see original document page 8</formula>术语原花青素指由上式的单体单元构成的低聚化合物。术语可可组分指衍生自可可豆的成分例如可可粒及其碎片、巧克力浆、部分或完全脱脂的可可固体(例如饼或粉末)、含有黄烷醇和/或原花青素的可可提取物或其级分。某些实施方式中，本专利技术涉及黄烷醇(例如(-)-表儿茶素和(+)-儿茶素)以及包含有效量的黄烷醇(例如(-)-表儿茶素和(+)-儿茶素)、或其药学上可接受的盐或衍生物(包括氧化产物、酯、甲基化衍生物和葡糖苷酸化(glucuronidated )衍生物的组合物，其中(在某些实施方式中)黄烷醇衍生物不是没食子酸化(gallated)衍生物)。可如下文所述制备这些衍生物。在其它实施方式中，本专利技术涉及具有下式An的化合物以及包含有效量的该化合物、或其药学上可接受的盐或衍生物(包括氧化产物、酯、曱基化衍生物和葡糖苷酸化衍生物)的组合物<formula>formula see original document page 8</formula>其中n是2國18的整数；R和X各具有a或p立体化学;R是OH或O-糖；C-4、 C-6和C-8的取代基分别是X、 Z和Y，单体单元的键合发生在C画4、 C-6或C-8;当任何C-4、 C-6或C-8不键合于其他单体单元时，X、 Y和Z独立地是氩或糖；以及所述糖任选在任何位置(例如经由酯键)被酚结构部分(phenolicmoiety)所取代。式An中的单体单元可经由4a—6、邻—6、 4a—8和/或4p—8键结合。所述糖优选是单糖或二糖。所述糖可选自葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、木糖和阿拉伯糖。所述酚结构部分可选自咖啡酸、肉桂酸、香豆酸、阿魏酸、没食子酸、幾基苯曱酸和芥子酸。原花青素衍生物可包括酯类，例如没食子酸酯；衍生有糖结构部分(例如单糖或二糖结构部分(例如p-D-葡萄糖))的化合物；葡糖苷酸化和曱基化衍生物以及氧化产物。在一些实施方式中，酯衍生物不是与没食子酸的酯。可如美国专利No. 5,554,645所述制备氧化产物，该专利的相关部分通过引用纳入本文。酯类，例如没食子酸酯可使用已知的酯化反应制备，例如美国专利No. 6,420,572所述的方法，该专利的公开内容通过引用纳入本文。甲基化衍生物(例如3，0-曱基-、4，0-甲基-和3，0， 4，0-二曱基-衍生物)例如可按Cren-Olive等，2002， / C7^附.尸/ >| 7>aws.1， 821-830和Donovan等，/ow/7ia/ 0/C7^ 附fl似gm/ /^ B， 726 (1999) 277-283中的描述所述制备，这些参考文献的内容均通过引用纳入本文。葡糖苷酸化产物可如以下文献所述制备Yu等，一种制备葡糖苷酸化物的新型和有效的方法(A novel and effective procedure for the preparation ofglucuronides) ， Organic Letters, 2(16) (2000) 2539-41， Spencer等，表儿茶素的葡糖苷酸化和O-甲基化对神经元和成纤维细胞中过氧化氢诱导的细胞死亡的相反作用 (Contrasting influences of glucuronidation andO-methylation of epicate本文档来自技高网...

【技术保护点】
在需要其的对象中治疗与升高的精氨酸酶水平和／或精氨酸酶活性相关的病症的方法，其包括给予所述对象包含有效量的至少一种化合物的组合物，所述至少一种化合物选自具有式Ａｎ的高分子化合物、其药学上可接受的盐和其衍生物：　＊＊＊　其中　 　ｎ是２－１８的整数；　Ｒ和Ｘ各具有α或β立体化学；　Ｒ是ＯＨ、Ｏ－糖或Ｏ－没食子酸；　Ｃ－４、Ｃ－６和Ｃ－８的取代基分别是Ｘ、Ｚ和Ｙ，单体单元的键合发生在Ｃ－４、Ｃ－６或Ｃ－８；　当任何Ｃ－４、Ｃ－６或Ｃ－８不键合 于其他单体单元时，Ｘ、Ｙ和Ｚ是氢或糖；以及　所述糖任选被酚结构部分所取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.7.21 US 60/832,6841、在需要其的对象中治疗与升高的精氨酸酶水平和/或精氨酸酶活性相关的病症的方法，其包括给予所述对象包含有效量的至少一种化合物的组合物，所述至少一种化合物选自具有式An的高分子化合物、其药学上可接受的盐和其衍生物其中n是2-18的整数；R和X各具有α或β立体化学；R是OH、O-糖或O-没食子酸；C-4、C-6和C-8的取代基分别是X、Z和Y，单体单元的键合发生在C-4、C-6或C-8；当任何C-4、C-6或C-8不键合于其他单体单元时，X、Y和Z是氢或糖；以及所述糖任选被酚结构部分所取代。2. 在需要其的对象中治疗与升高的精氨酸酶水平和/或精氨酸酶活性相 关的病症的方法，其包括给予所述对象包含有效量的至少一种选自表儿茶 素、儿茶素的化合物、其药学上可接受的盐和其衍生物的组合物，其中所述 衍生物不是没食子酸化衍生物。3. 如权利要求1所述的方法，其中所述对象是人。4. 如权利要求2所述的方法，其中所述对象是人。5. 如权利要求4所述的方法，其中所述化合物是表儿茶素和/或其药学 上可接受的盐。6. 如权利要求2所述的方法，其中所述衍生物是甲基化衍生物。7. 如权利要求6所述的方法，其中所述甲基化衍生物选自3，-0-甲基-(+) 儿茶素、3，-0-甲基-(-)-表儿茶素、4，-0-甲基-(+)-儿茶素、4，-0漏曱基國(國)國表 儿茶素、3，-0-， 4，-0-二甲基-(+)-儿茶素和3，-0-， 4，-0-二曱基-(-)-表儿茶素。8. 如权利要求2所述的方法，其中所述衍生物是糖基化衍生物。9. 如权利要求8所述的方法，其中所述衍生物选自4，-0-甲基表儿茶素 -O-p-D-葡糖苷酸(例如，4，-0-甲基-表儿茶素-7-0-P-D-葡糖苷酸、3，-0-曱基 -表儿茶素-O-p-D-葡糖苷酸(例如，3，-0-甲基-表儿茶素-5/7-0-P-D-葡糖苷酸) 和表儿茶素-O-p-D葡糖苷酸(例如，表儿茶素-7-0-p-D-葡糖苷酸))。10. 如权利要求l所述的方法，其中所述化合物是式An的高分子化合物 或其药学上可接受的盐，其中R是OH， X、 Y和Z选自单体单元A或氢。11. 如权利要求IO所述的方法，其中n为2-10。12. 如权利要求11所述的方法，其中相邻的单体单元在位置(邻—6)处 结合。13. 如权利要求11所述的方法，其中相邻的单体单元在位置(4p—6)和/ 或(祁—8)处结合。14. 如权利要求3所述的方法，其中所述组合物是药物组合物。15. 如权利要求4所述的方法，其中所述组合物是药物組合物。16. 如权利要求IO所述的方法，其中所述组合物是食品。17. 如权利要求2所述的方法，其中所述组合物是食品。18. 如权利要求IO...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·H·施米茨，C·L·奎克乌里贝，H·施勒特，
申请(专利权)人：玛尔斯有限公司，加州大学评议会，
类型：发明
国别省市：US