本发明专利技术提供了与人膜联蛋白1的N末端50个残基的区域有同源性的多肽以作为抗炎剂用于医学用途。所述多肽中的一些与人膜联蛋白1的N末端48个残基(尤其是其2-48位和11-48位残基)有同源性。在一些实施方案中，通过在对应于人膜联蛋白1的11、22、25和/或36位残基的残基处的至少一个修饰和/或通过对所述多肽的C末端酰胺化改进这些化合物的性质。人膜联蛋白1的2-26位氨基酸的类似物(特别是在N末端乙酰化和/或在C末端酰胺化以及在11和/或22位具有修饰的)也被公开作为抗炎剂用于医学用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗炎药物产品相关申请本申请要求2011年6月15日提交的美国临时申请序列号61／497,270和2012年6月15日提交的美国申请13／524,381的优先权，针对其中的教导，这些申请的全部内容通过引用并入本文。
本文公开的实施方案涉及具有所定义的与人膜联蛋白1具有结构同源性的抗炎化合物，其药物组合物，以及这些化合物和组合物作为抗炎剂的医学治疗和用途。
技术介绍
膜联蛋白超家族由具有显著的生物学和结构同源性的13个钙磷脂结合蛋白组成。膜联蛋白从结构上划分为高度保守的核心结构域和可变的N-末端结构域。膜联蛋白1(ANXA1，37kDa)是一种抗炎蛋白，其抑制血液来源的多形核白细胞(PMN)外渗进入周围组织。所述蛋白质结合到FPR2(或FPR-L1)受体，起始信号转导事件的级联。在炎症刺激之后，血液来源的多形核白细胞(PMN)迁移到周围组织中。PMN的迁移或者外渗由控制促炎和抗炎过程的调节物(比如黏附分子、细胞因子和蛋白酶)调节。PMN的破坏可能性高并且可能自我破坏。因此，控制PMN的外渗和炎症应答是重要的。为了作为抗炎剂的治疗性目的，完整的膜联蛋白1蛋白质与其功能性片段或经修饰版本相比拥有众多缺点。蛋白质的大尺寸使得它更难以通过对较小多肽来说是可能的技术(例如，经皮或经粘膜)来实现。为了治疗眼睛的炎症，预期小分子能够更好地穿透角膜上皮。此外，蛋白水解性降解的易感性对所有的肽药物来说都是要特别关注的，尤其是大的肽药物，尤其是如果预期经口递送(许多患者优选的)的话。一些在多肽的N末端侧缺乏显著区域的膜联蛋白1衍生物已显示出在炎症及介体释放的一些测定中缺乏显著作用，而全长的N末端的N乙酰基膜联蛋白1(2-26)在几个体系中被认为具有生物学活性。主要衍生自膜联蛋白1蛋白质的独特N端部分的多种肽已显示出具有抗炎性质。研究最广泛的膜联蛋白A1肽之一是肽Ac2-26，其模拟了54个氨基酸的N-末端区域的第2至第26位氨基酸。像Ac1-188片段(和天然蛋白质)，它具有N末端乙酰化，以增加其稳定性，并有可能增加它的半衰期。已经表明，膜联蛋白1和它的N末端肽(Ac2-26)通过FPR2／氧脂素(Lipoxin)A4(FPR2／Alx)受体发挥其大部分的抗炎作用。在体内，Ac2-26肽已经显示出在心肌缺血再灌注(I／R)、肠系膜I／R、糖原腹膜炎和IL1气囊(airpouch)模型中发挥抗炎作用，其中据报告称其显著减少中性粒细胞募集至损伤／炎症部位。该肽的抗炎特性并不仅仅限于炎症的急性模型。在关节炎模型中，Ac2-26肽的关节内施用显示出通过嗜中性粒细胞募集的减少来降低疾病的严重程度。Ac2-26肽的更短版本，诸如肽Ac2-12和Ac2-6，也已显示在炎症的急性模型中引发一定程度的抗炎作用。许多实验室进行的工作已表明，衍生自完全独立于膜联蛋白A1蛋白之N-末端的区域，更精确地(在蛋白质的核心区的第三重复中)被称为抗炎素多肽-2(antiflammin-2，AF2)247-253位氨基酸，也具有抗炎性质。专利技术概述本文公开的实施方案涉及抗炎药物产品，以及更具体地涉及多肽、包含所述多肽的药物组合物、和治疗或预防炎症的方法。本公开内容的抗炎药物产品具有包括但不限于下列的品质：良好的抗炎效力、稳定性和／或易施用性，如本文详述的。根据本文举例说明的一些方面，提供了如SEQIDNO：4中所示的多肽。根据本文举例说明的一些方面，提供了如SEQIDNO：5中所示的多肽。根据本文举例说明的一些方面，提供了如SEQIDNO：6中所示的多肽。根据本文举例说明的一些方面，提供了如SEQIDNO：7中所示的多肽。根据本文举例说明的一些方面，提供了如SEQIDNO：8中所示的多肽。根据本文举例说明的一些方面，提供了如SEQIDNO：9中所示的多肽。根据本文举例说明的一些方面，提供了如SEQIDNO：10中所示的多肽。根据本文举例说明的一些方面，提供了如SEQIDNO：11中所示的多肽。根据本文举例说明的一些方面，提供了如SEQIDNO：12中所示的多肽。根据本文举例说明的一些方面，提供了如SEQIDNO：13中所示的多肽。根据本文举例说明的一些方面，提供了如SEQIDNO：14中所示的多肽。根据本文举例说明的一些方面，提供了如SEQIDNO：15中所示的多肽。根据本文举例说明的一些方面，提供了如SEQIDNO：16中所示的多肽。根据本文举例说明的一些方面，提供了多肽，所述多肽具有47-50个氨基酸并且在其分子结构中包含与SEQIDNO：1的2-48位残基有至少90％同一性的同源性区域，其中所述多肽的24位残基对应于SEQIDNO：1的25位残基，并且其中多肽的24位残基不是缬氨酸。在一个实施方案中，所述多肽的同源性区域与SEQIDNO：1的2-48位残基具有至少94％同一性。在一个实施方案中，多肽的同源性区域与SEQIDNO：1的2-23位残基具有100％同一性。根据本文举例说明的一些方面，提供了多肽，所述多肽具有25-26个氨基酸并且在其分子结构中包含与SEQIDNO：1的2-26位残基有至少90％同一性的同源性区域，其中所述多肽的10位残基对应于SEQIDNO：1的11位残基，所述多肽的10位残基是除丙氨酸以外的任意氨基酸，并且其中所述肽的21位残基是除缬氨酸以外的任意氨基酸。根据本文举例说明的一些方面，提供了多肽，所述多肽具有37至45个氨基酸并在其分子结构中包含与SEQIDNO：1的12-24位残基有100％同一性以及与SEQIDNO：1的26-48位残基有100％同一性的同源性区域，其中或者所述多肽的14位残基对应于SEQIDNO：1的25位残基且不是缬氨酸，或者所述多肽的21位残基对应于SEQIDNO：1的25位残基且不是缬氨酸。根据本文举例说明的一些方面，提供了多肽，所述多肽具有47至50个氨基酸并在其分子结构中包含与SEQIDNO：1的2-48位残基有100％同一性的同源性区域，其中所述多肽在其C末端酰胺化。根据本文举例说明的一些方面，提供了多肽，所述多肽具有37-51个氨基酸残基并且在其分子结构中包含与SEQIDNO：2有至少90％同一性的同源性区域，其中所述多肽的同源性区域具有至少下列特征之一：(a)所述多肽对应于SEQIDNO：2的1位残基的残基不是丙氨酸，(b)所述多肽对应于SEQIDNO：2的12位残基的残基不是缬氨酸，(c)所述多肽对应于SEQIDNO：2的15位残基的残基不是缬氨酸，或者(d)所述多肽对应于SEQIDNO：2的26位残基的残基不是缬氨酸。根据本文举例说明的一些方面，提供了多肽，所述多肽具有47-48个氨基酸并且与SEQIDNO：1的1-48位残基有至少90％同一性。根据本文举例说明的一些方面，提供了多肽，所述多肽具有47至51个氨基酸残基并在其分子结构中包含与人膜联蛋白1的2-48位残基有100％同一性的47个氨基酸残基之区域。根据本文举例说明的一些方面，提供了多肽，所述多肽具有49至51个氨基酸残基并在其分子结构中包含与人膜联蛋白1的2-48位残基有100％同一性的47个氨基酸残基之区域。根据本文举例说明的一些方面，提供了多肽，所述多肽与SEQIDNO：11具有至少96％同一性，其中或者本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.06.15 US 61/497,270;2012.06.15 US 13/524,3811.多肽，其中所述多肽选自SEQIDNO：7或SEQIDNO：8之一。2.包含权利要求1所述多...
【专利技术属性】
技术研发人员：安杰洛·P·孔萨尔沃，诺泽·M·梅赫塔，毛罗·佩雷蒂，杰蒙德·达利，
申请(专利权)人：UGP治疗有限公司，
类型：
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。