一种琥珀酸多西拉敏中间体的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种琥珀酸多西拉敏中间体的合成方法，其特征在于包括以下步骤：A、2-吡啶基苯基甲基甲醇的合成：将苯乙酮溶于甲基叔丁基醚中，加入催化剂然后在搅拌下滴加Grignard试剂，经分离、脱溶剂后得目标产物2-吡啶基苯基甲基甲醇；B、2-吡啶基苯基甲基甲醇的纯化：将步骤A中的2-吡啶基苯基甲基甲醇溶于甲醇，向溶液中缓慢滴加丙酮至大量2-吡啶基苯基甲基甲醇结晶析出。本发明专利技术的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种工艺简单，安全可靠，高效且生产成本低的琥珀酸多西拉敏中间体的合成方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗组胺药的中间体的合成方法，具体涉及，即2-吡啶基苯基甲基甲醇的合成方法。
技术介绍
琥珀酸多西拉敏是乙醇类抗组胺药，具有抗组胺作用、抗胆碱作用和镇静催眠作用，作用快，持续短，但镇静作用明显。琥珀酸多西拉敏适用于多种过敏性皮肤病，枯草热， 过敏性鼻炎等；也可用于孕妇恶心、呕吐等妊娠期反应；其通过抑制中枢神经系统来产生睡意，常作为催眠药用于帮助减轻入睡困难。1978年10月FDA批准CHATTEM公司的多西拉敏25mg片剂上市，用于失眠的短期治疗。1979年成为非处方药(0TC)。1996年9月批准，2004年8月LNK公司的仿制药作为 OTC助眠药上市。据美国国家睡眠障碍研究委员会报告，2011年用于治疗失眠症的医疗支出达206 亿美元。而琥珀酸多西拉敏占辅助睡眠OTC药物市场销售份额的25%，位列第一。目前，国内仅有山东诚创医药技术开发有限公司的多西拉敏片剂以3.1类化学新药获得审批；现有的琥珀酸多西拉敏中间体的合成方法程序复杂，毒害性高，成本高昂。因此简化操作，减少毒害，降低成本，提高收率，对琥珀酸多西拉敏的合成具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种工艺简单，安全可靠， 高效且生产成本低的琥珀酸多西拉敏中间体的合成方法。为了达到上述目的，本专利技术采用以下方案，其特征在于包括以下步骤A、2_吡啶基苯基甲基甲醇的合成将苯乙酮溶于甲基叔丁基醚中，加入催化剂然后在搅拌下滴加Grignard试剂，经分离、脱溶剂后得目标产物2-吡啶基苯基甲基甲醇；B、2-吡啶基苯基甲基甲醇的纯化将步骤A中的2-吡啶基苯基甲基甲醇溶于甲醇，向溶液中缓慢滴加丙酮至大量 2-吡啶基苯基甲基甲醇结晶析出。如上所述的，其特征在于步骤A中所述的 Grignard试剂由以下步骤制成将镁屑加入甲基叔丁基醚中， 搅拌下滴加2-溴吡啶的甲基叔丁基醚溶液，反应I 2小时,取上清夜,得Grignard试剂。如上所述的，其特征在于步骤A中所述的催化剂为无水Zn C12、BF3，AlCl3, SnCl4, FeCl3中的一种或两种以上的混合物。如上所述的，其特征在于滴加2-溴吡啶的步骤具体先滴加一小部分，然后加热至40-60°C引发反应，然后控温至I O-13 °C，滴加剩余部分。如上所述的，其特征在于步骤A中滴加 Grignard试剂后低温下反应5 8小时，用氯化铵冰水溶液猝灭反应，然后分离，脱溶剂。如上所述的，其特征在于所述的低温为 O 3。。。如上所述的，其特征在于步骤B中将2-吡啶基苯基甲基甲醇溶于甲醇3 5倍体积的甲醇，再缓慢滴加甲醇体积量10倍以上的丙酮，滴加控制2小时以上。本专利技术中2-吡啶基苯基甲基甲醇，熔点为33 34°C。综上所述，本专利技术的有益效果本专利技术合成方法中在无水氯化锌等Lewis酸催化下，反应专一性极强，反应迅速， 转化率高；甲基叔丁基醚较传统的乙醚、四氢呋喃等溶剂更为低毒、安全、稳定；纯化工艺高效、简便。本专利技术合成方法生产成本低。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术做进一步描述实施例11、Grignard 试剂的制备取5. 52g (0. 23mol)镁屑加入500ml四口圆底烧瓶中，加入150ml甲基叔丁基醚， 搅拌，取31.6g (0. 2mol)2-溴吡啶溶于200ml甲基叔丁基醚；先滴加IOml 2-溴吡啶的甲基叔丁基醚溶液，加热至45°C，反应引发，剧烈放热，反应液变浑浊；控温10 13°C，缓慢滴加，0. 5小时加完，搅拌反应I小时。静置O. 5小时，取金属灰色的上清液。2、2_吡啶基苯基甲基甲醇的合成将26. 43g(0. 22mol)苯乙酮加入IOOOml四口圆底烧瓶中，溶于200ml甲基叔丁基醚,加入4. 09g (O. 03mol)无水氯化锌,搅拌,滴加Grignard试剂,反应剧烈放热,控温0 3°C，缓慢滴加，0. 5小时加完，搅拌反应5小时。TLC确定反应终点，展开剂为V石油醚V乙酸乙酯V甲醇=4:1:0. 2。反应完毕后，搅拌，向烧瓶中缓慢滴加400ml氯化铵冰水溶液，0. 5小时加完，再搅拌0. 5小时。静置I小时，分液，保留有机相，水相用3X IOOml量的甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，薄膜蒸发，得2-吡啶基苯基甲基甲醇粗品34. 79g，收率87. 3%。3、2_吡啶基苯基甲基甲醇的纯化取19. 9g (0.1mol)2-吡啶基苯基甲基甲醇粗品，溶于100ml甲醇，缓慢搅拌，缓慢滴加1000ml丙酮，2-吡啶基苯基甲基甲醇结晶析出，3小时滴完；将悬浊液抽滤，滤饼用3 X 10ml量的丙酮洗涤，再在28°C下真空干燥，得2_吡啶基苯基甲基甲醇19. 0g，收率95. 5%，熔点33 34。。。总体收率为83. 4%。实施例21、Grignard 试剂的制备取Ig镁屑加入500ml四口圆底烧瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，搅拌，取4g2_溴吡啶溶于25ml甲基叔丁基醚；先滴加2ml 2-溴吡啶的甲基叔丁基醚溶液，加热至45°C，反应引发，剧烈放热，反应液变浑浊；控温10 13°C，缓慢滴加，O. 5小时加完，搅拌反应I小时。静置O. 5小时，取金属灰色的上清液。2、2_吡啶基苯基甲基甲醇的合成将5g苯乙酮加入IOOOml四口圆底烧瓶中，溶于150ml甲基叔丁基醚,加入1. 8g BF3,搅拌，滴加Grignard试剂，反应剧烈放热，控温O 3°C，缓慢滴加，O. 5小时加完，搅拌反应5小时。TLC确定反应终点，展开剂为V石油醚V乙酸乙酯V甲醇=4:1:0. 2。反应完毕后，搅拌，向烧瓶中缓慢滴加200ml氯化铵冰水溶液，O. 5小时加完，再搅拌O. 5小时。静置I小时，分液，保留有机相，水相用3X IOOml量的甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，薄膜蒸发，得2-吡啶基苯基甲基甲醇粗品3. 28g，收率65. 1%。3、2_吡啶基苯基甲基甲醇的纯化取3g2_吡啶基苯基甲基甲醇粗品，溶于24ml甲醇，缓慢搅拌，缓慢滴加600ml丙酮，2-吡啶基苯基甲基甲醇结晶析出，3小时滴完；将悬浊液抽滤，滤饼用3 X IOml量的丙酮洗涤，再在28°C下真空干燥，得2_吡啶基苯基甲基甲醇2. 89g，收率96. 25%，熔点33 34°C。实施例31、Grignard 试剂的制备取IOg镁屑加入IOOOml四口圆底烧瓶中，加入500ml甲基叔丁基醚，搅拌，取 70g2-溴吡啶溶于500ml甲基叔丁基醚；先滴加10ml2_溴吡啶的甲基叔丁基醚溶液，加热至45°C，反应引发，剧烈放热，反应液变浑浊；控温10 13°C，缓慢滴加，O. 5小时加完，搅拌反应I小时。静置O. 5小时，取金属灰色的上清液。2、2_吡啶基苯基甲基甲醇的合成将50g苯乙酮加入IOOOml四口圆底烧瓶中，溶于400ml甲基叔丁基醚,加入6. 3g FeCl3,搅拌，滴加Grignard试剂，反应剧烈放热，控温O 3°C，缓慢滴加，O. 5小时加完，搅拌反应5小时。TLC确定反应终点，展开剂为V石油醚V乙酸乙酯V甲醇=4:1:0. 2。反应完毕后，搅拌，向烧瓶中缓慢滴加800ml氯化铵冰水溶液，O. 5小时加完，再搅拌O. 5小时。静置I小时，分液，保留有机相，水相用甲基叔丁基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种琥珀酸多西拉敏中间体的合成方法，其特征在于包括以下步骤：A、2?吡啶基苯基甲基甲醇的合成将苯乙酮溶于甲基叔丁基醚中，加入催化剂然后在搅拌下滴加Grignard试剂，经分离、脱溶剂后得目标产物2?吡啶基苯基甲基甲醇；B、2?吡啶基苯基甲基甲醇的纯化将步骤A中的2?吡啶基苯基甲基甲醇溶于甲醇，向溶液中缓慢滴加丙酮至大量2?吡啶基苯基甲基甲醇结晶析出。

【技术特征摘要】
1.一种琥珀酸多西拉敏中间体的合成方法，其特征在于包括以下步骤A、2-吡啶基苯基甲基甲醇的合成将苯乙酮溶于甲基叔丁基醚中，加入催化剂然后在搅拌下滴加Grignard试剂，经分离、脱溶剂后得目标产物2-吡啶基苯基甲基甲醇；B、2-吡啶基苯基甲基甲醇的纯化将步骤A中的2-吡啶基苯基甲基甲醇溶于甲醇，向溶液中缓慢滴加丙酮至大量2-吡唳基苯基甲基甲醇结晶析出。2.根据权利要求1所述的一种琥珀酸多西拉敏中间体的合成方法，其特征在于步骤A 中所述的Grignard试剂由以下步骤制成将镁屑加入甲基叔丁基醚中，搅拌下滴加2-溴吡唳的甲基叔丁基醚溶液，反应I 2小时,取上清夜,得Grignard试剂。3.根据权利要求1所述的一种琥珀酸多西拉敏中间体的合成方法，其特征在于步骤A 中所述的催化剂为无水Zn C12、BF...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘骅，张和平，刘遗松，黄文军，霍延豪，阮宇峰，梁待亮，沈惠宾，周海香，邱国华，
申请(专利权)人：中山百灵生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：