苯甲酸酯类衍生物及制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种苯甲酸酯类衍生物，通过化学方法合成一系列苯甲酸酯衍生物，包括酯类化合物、（硫）醚类化合物和酰胺类化合物，合成的化合物大部分具有新的化学结构，并通过体外细胞活性实验证实所合成的苯甲酸酯衍生物有很显著的类似神经生长因子ＮＧＦ的活性，体内动物实验证实合成的新化合物２，３－二羟基苯甲酸十四酯具有增强老年小鼠记忆的效果，因此苯甲酸酯类衍生物可在制备预防及治疗老年痴呆症神经退行性疾病药物中应用，尤其是在制备治疗阿尔茨海默症（ＡＤ）等神经退行性疾病药物中的应用。本发明专利技术开拓了苯甲酸酯衍生物新的药物用途，制备方法合理，操作简便。为预防及治疗老年痴呆症等神经退行性疾病提供新的治疗药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属化合物制备方法及应用，涉及苯甲酸酯类衍生物的制备方法，以及该类 化合物在预防及治疗老年痴呆症等神经退行性疾病中的应用。
技术介绍
老年性痴呆症大致可分为三大类型阿尔茨海默症(Alzheimer，s disease，简称 AD)、血管性痴呆症和其他类型的痴呆。随着老龄人口的增多，老年性痴呆的患病率明显升 高，已成为导致成年人死亡的第四位主要原因，仅次于心脏病、癌症、中风。我国老年性痴呆 患者估计超过500万，约占世界总病例数的1/4 ；而且，随着我国人口老龄化进程的加快，这 个数字将更为庞大，给社会稳定与发展带来重大的影响。据统计，中国老年性痴呆症的发病 率65岁以上是5%，70岁以上是10%，80岁以上是30%，到了 85岁以上则高达40%。再过 20年，如今的中年人都将步入老年人的行列，痴呆症患者数量将急剧增加，老年人的健康也 必将关系到整个社会的稳定与发展。因此，研究和开发有效的预防治疗老年性痴呆药物已 成为全世界迫切需要解决的医学问题。 在老年性痴呆症三大分类中，AD是发病率最高，也是最重要的一种痴呆型疾病。 AD是一种神经退行性疾病，以记忆力和认知功能损害为主要临床病症，严重时会导致生活 不能自理。AD的确切病理机制尚不清楚，目前主要学术观点有以下几种1. β淀粉样多肽 (Αβ)毒性及沉积；2.胆碱能缺失学说；3.神经退行性病变(Neurodegeneration) ；4.其它 多种因素，如基因突变学说、氧化应激学说。Αβ沉积及毒性是阿氏痴呆症发病的主要因素之一。神经元内的APP基因的异常 调节导致毒性Αβ在神经细胞内的聚集，引起病理变化的级联反应，进而导致神经细胞的 退行性病变。国内外研究的热点集中在减少Αβ的产生、抑制Αβ聚集、改变Αβ的构型从 而降低其神经毒性，目前已经有几种药物进入临床试验。现阶段治疗AD的药物种类甚多，主要有胆碱能药，其中乙酰胆碱酯酶 (Acetylcholinesterase, AChE)抑制剂，主要上市的药物有他克林(tacrine)、酒石酸卡巴 拉汀(rivastigmine)、石杉碱甲(huperzine Α)、多奈哌齐(don印ezil)等；β、Y分泌酶 抑制药；脑代谢调节剂，如长春胺、尼莫地平、脑益嗪；影响自由基代谢的药物，如维生素C 结合维生素E等。但这些AD治疗药物主要是对症治疗，不能延缓AD病程的进展，且随病情 发展药物疗效逐渐降低，同时出现严重副作用，故人们将目光转向新的抗老年痴呆药物的 研发。寻找针对AD病因的治疗药物和方法，成为当今研究的热点和难点。研究表明，神经营养因子对神经发育和成年神经系统的疾病过程都有重要的影 响。在神经退行性变动物模型中，发现神经生长因子(nerve growthfactor,NGF)能阻止或 减少神经元的退变。NGF是人类发现的第一个神经营养因子，也是最重要的神经营养因子； 是一种对神经细胞的生长、发育、分化和功能保持等方面有重要调控作用的生物活性多肽； 对神经萎缩、神经变性、外伤修复等神经疾病的治疗有显著效果。研究发现，NGF —定程度 可阻止AD进展，其促进神经生长和神经保护作用是长期的研究热点。然而，它是一个由100多个氨基酸组成的多肽；由于分子量大和极性强等原因，不能通过血脑屏障(Blood Brain Barrier)，并且难以大规模制备等诸多因素，局限了它的实际临床应用，NGF除脑内手术直 接投药之外还没有找到更好的治疗方法。因此，寻找具有类似NGF活性(NGF mimics)或能 增强其活性(NGFenhancer)并且能通过血脑屏障的低分子化合物就自然成为了研究热点。 由于PC12细胞(Pheochromocytoma cells,从大鼠肾上腺嗜铬细胞克隆得到)，具有神经细 胞的一般特征和可传代特点，在NGF的作用下细胞会停止分裂，长出突起，转化成神经元样 细胞。因此，在细胞分子水平研究NGF的功能PC12细胞是一个很好的模型。目前，已经有 NGF mimics在三期临床试验阶段。近来，本研究组从中药龙胆中分离纯化得到一类2，3-二羟基苯甲酸酯类新化合 物，且新发现其具有抗老年痴呆的很好的NGF mimics生物活性。迄今为止，尚未有研究工 作者从天然产物中发现该类物质，更未有此类化合物具有抗老年痴呆的类似NGF活性的相 关报道。只有化学合成的与其结构相似(脂肪链含碳数低于U)的化合物的文献报道，欧 洲专利(EP 1 930 002 Al)描述了苯甲酸酯类化合物(1)在治疗和预防病毒感染方面的应 用，中国专利(CN1411339A)所描述的苯甲酸类化合物主要用于抑菌，作为食品添加剂等。<formula>formula see original document page 5</formula>式中，R是C1-H的烷基；礼、R2, R3> R4和R5是独立的羟基或氢，礼、R2、R3> R4和R5至 少其中一个为羟基，两个或两个以上为羟基，但是水杨酸除外；碳原子数为1-3时最优。阿司匹林(Aspirin，又名乙酰水杨酸)，与天然获得的2，3_ 二羟基苯甲酸酯类化 合物有相似的母核，是经典的小分子非留体抗炎药(NSAIDs)，具有较强的解热、镇痛、抗炎， 抗风湿作用。Aspirin对抑制血小板聚集有独特功效，能阻止血栓形成，用它防治脑中风、冠 心病等，均能收到一定效果。近年来，随着对NSAIDs药理作用的不断深入研究，其临床新用 途也不断被发掘。流行病学研究显示，经常服用阿司匹林的老人患AD和认知障碍的危险性 明显降低，提示NSAIDs具有治疗AD的潜在应用价值。研究认为这可能的机理为阿司匹林 可防治AD的炎症过程及可直接调节A β的代谢。Aspirin在体外筛选模型PC 12细胞系统的活性测试，发现其没有明显的类似 NGF活性，从中药龙胆中分离纯化得到的天然的2，3_ 二羟基苯甲酸酯类化合物的母核与 Aspirin的结构虽然相似，但是能导致高比例的PC12细胞发生神经突起伸长现象，表明天 然的2，3-二羟基苯甲酸酯具有很好的类似NGF活性，具有开发抗老年痴呆预防治疗药物的 价值。以2，3-二羟基苯甲酸酯化合物作为先导物，设计并合成一系列苯甲酸酯衍生物，广 泛开展其体外活性研究，寻找该类物质的构效关系。如果能找到具有潜在的更优异活性和 /或更低毒性的化合物，并能用于预防及治疗老年痴呆症等神经退行性疾病，将具有重要的 现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供苯甲酸酯类衍生物，包括酯类化合物、(硫)醚类化合物和酰 胺类化合物，具有如下结构通式<formula>formula see original document page 6</formula>式中R是碳原子数从1至30的直链或支链烷基，特别是C12 C22 ；R1是氢、羟基、羧基、酯基、氟、氯、溴、碘、巯基、氨基、氰基、硝基、磺酸基、三氟甲 基、丙烯基、烷基、烷氧基或取代苯基中的一种；R2是氢、羟基、羧基、酯基、氟、氯、溴、碘、巯基、氨基、氰基、硝基、磺酸基、三氟甲 基、丙烯基、烷基或烷氧基中的一种；R3是氢、羟基、羧基、酯基、氟、氯、溴、碘、巯基、氨基、氰基、硝基、磺酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯甲酸酯类衍生物，包括酯类化合物、（硫）醚类化合物和酰胺类化合物，其特征在于，具有以下结构通式：　　＊＊＊　　式中：　　Ｒ是碳原子数从１至３０的直链或支链烷基，特别是Ｃ↓［１２］～Ｃ↓［２２］；　　Ｒ↓［１］是氢、羟基、羧基、酯基、氟、氯、溴、碘、巯基、氨基、氰基、硝基、磺酸基、三氟甲基、丙烯基、烷基、烷氧基或取代苯基中的一种；　　Ｒ↓［２］是氢、羟基、羧基、酯基、氟、氯、溴、碘、巯基、氨基、氰基、硝基、磺酸基、三氟甲基、丙烯基、烷基或烷氧基中的一种；　　Ｒ↓［３］是氢、羟基、羧基、酯基、氟、氯、溴、碘、巯基、氨基、氰基、硝基、磺酸基、三氟甲基、丙烯基、烷基、烷氧基或取代苯基中的一种；　　Ｒ↓［４］是氢、羟基、羧基、酯基、氟、氯、溴、碘、巯基、氨基、氰基、硝基、磺酸基、三氟甲基、丙烯基、烷基或烷氧基中的一种；　　Ｒ↓［５］是氢、羟基、羧基、酯基、氟、氯、溴、碘、巯基、氨基、氰基、硝基、磺酸基、三氟甲基、丙烯基、烷基或烷氧基中的一种；　　Ｘ是Ｏ、Ｎ或ＣＨ↓［２］中的一种；　　Ｙ是Ｏ、Ｓ或ＣＨ↓［２］中的一种。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：戚建华，罗燕，向兰，高丽娟，孙恺悦，李金优，韩峰，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]