A环三甲氧基黄酮取代水杨酸酯类化合物及其抗肿瘤作用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域。本发明专利技术设计合成了新型A环三甲氧基4’‑羟基黄酮化合物和一类A环三甲氧基4’‑羟基黄酮取代水杨酸酯类化合物。图1是A环三甲氧基4’‑羟基黄酮取代水杨酸酯类化合物通式，式中：R

【技术实现步骤摘要】
A环三甲氧基黄酮取代水杨酸酯类化合物及其抗肿瘤作用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一类新型一类A环三甲氧基黄酮取代水杨酸酯类化合物及其抗肿瘤作用。
技术介绍
黄酮类化合物广泛存在于自然界中,具有多种药理活性，具有抗癌、抗肿瘤、抗心脑血管疾病、抗炎镇痛、免疫调节、降血糖、治疗骨质疏松、抑菌抗病毒、抗氧化、抗衰老、抗辐射等功效，研究表明，黄酮类化合物能抑制低氧诱导因子，从而降低肿瘤细胞糖酵解方面，尤其是，能抑制低氧诱导因子的黄酮类化合物结构以5，7-二羟基黄酮或4’羟基黄酮为主，并且，醋酸黄酮为最早发现的血管阻断剂。大多数肿瘤血管阻断剂是以微管蛋白的秋水仙碱结合位点为靶点，我们对这类化合物的化学结构进行分析归纳，从CA4P，OXi4503，AVE8062，ZD2126，BNC-105，CKD-516等化合物的结构中发现有共同的结构基团为苯三甲氧基。阿司匹林,又名乙酰水杨酸,是常用的历史悠久的非甾体类抗炎药,最早用于解热、镇痛、抗炎;后发现可抑制血小板聚集而用于防治冠心病。随着基础和临床研究的发展，发现使用阿司匹林可减少消化道癌症发生。研究表明，肿瘤细胞的能量主要来自糖酵解过程。乙酰水杨酸和水杨酸可抑制糖酵解途径的3个限速酶之一磷酸果糖激酶和乳腺癌细胞MCF-7的糖酵解水平，从而起到抗肿瘤的作用。鉴于以上研究，我们设计新型的肿瘤微管蛋白/HIF-1α双靶点抑制剂,拟以黄酮为母核结构，在黄酮的A环引入三甲氧基，先合成A环三甲氧基4’-羟基黄酮，再通过酯化反应在A环三甲氧基4’-羟基黄酮的4’-羟基位置上引入取代水杨酸，合成一系列A环三甲氧基4’-羟基黄酮取代水杨酸酯类化合物。此系列新型化合物可能同时具有抑制微管蛋白和HIF-lα的双重作用，一药多靶，具有低毒性和很好的抗炎、抗癌活性，为发现高效低毒的抗炎抗癌药物提供研究基础。
技术实现思路
本专利技术的目的在于合成A环三甲氧基黄酮和A环三甲氧基黄酮取代水杨酸酯类化合物，得到有较强抗肿瘤、抗炎活性的化合物。本专利技术的技术方案如下。图1是A环三甲氧基黄酮化合物结构通式图,式中：R1,R2,R3=OCH3或R2,R3,R4=OCH3。图2是A环三甲氧基黄酮取代水杨酸酯类化合物结构通式图，式中：R1,R2,R3=OCH3或R2,R3,R4=OCH3;R5=OCH3、CH3、F、Cl、Br或I等。一种制备上述A环三甲氧基黄酮化合物和A环三甲氧基黄酮取代水杨酸酯类化合物的方法如下。步骤1:在无水、无氧条件下，将3,4,5-三甲氧基苯酚、氯乙腈与无水氯化锌(0.3g)混合，加入氯仿-无水乙醚，用冰盐浴冷却，通入干燥氯化氢，2小时后将反应瓶于冰箱中放置1天，再通氯化氢2小时，冰箱中放置3天，倾出乙醚，用热水把粗提物转到圆底烧瓶中，回流1小时，静置过夜，用水重结晶得到淡黄色絮状固体，真空干燥得到氯苯乙酮。图3是制备上述A环三甲氧基黄酮化合物和A环三甲氧基黄酮取代水杨酸酯类化合物的方法步骤1的反应式图。步骤2:将化合物氯苯乙酮与对羟基苯甲醛混合，加入95%乙醇，摇匀，慢慢加入10%NaOH，然后剧烈摇动片刻，室温下搅拌反应2天，用10%HCl调pH7，再于室温下搅拌反应2天，抽滤，用95%乙醇重结晶即得到亮黄色絮状固体，真空干燥得到亮黄色固体，即得到上述本专利技术的A环三甲氧基黄酮化合物。图4是制备上述A环三甲氧基黄酮化合物和A环三甲氧基黄酮取代水杨酸酯类化合物的方法步骤2的反应式图。步骤3:将取代水杨酸溶解于蒸馏水中，37℃水浴加热，用30%NaOH调节溶液PH为10，搅拌30min，缓慢滴加硫酸二甲酯，反应片刻溶液PH变为7，再用30%NaOH调节溶液PH为10，反应1h后，缓慢滴加硫酸二甲酯，反应片刻溶液PH变为7，再用30%NaOH调节溶液PH为10，反应1h，在80℃水浴条件下水解15min，冷却至室温，用10%HCl调节pH为5，有沉淀生成，蒸馏水洗涤沉淀，将沉淀真空干燥；将干燥后的沉淀溶于二氯甲烷，加入DMF和氯化亚砜，40℃油浴加热回流0.5h，减压蒸除二氯甲烷和氯化亚砜，用10mL丙酮溶解，加入A环三甲氧基4’-羟基黄酮化合物，滴加三乙胺，反应3h，抽滤，回收丙酮，用硅胶柱柱层析纯化，洗脱剂为：乙酸乙酯：石油醚=1:1~1:4，真空干燥得到淡黄色或黄色固体，得到上述本专利技术的A环三甲氧基黄酮取代水杨酸酯类化合物。图5是制备上述A环三甲氧基黄酮化合物和A环三甲氧基黄酮取代水杨酸酯类化合物的方法步骤3的反应式图。实验结果表明，本专利技术的新型A环三甲氧基黄酮化合物和A环三甲氧基黄酮取代水杨酸酯类化合物，具有良好的抗肿瘤活性，大部分化合物的抗肿瘤活性优于白杨素，个别活性优秀的化合物抗肿瘤活性超过5-氟尿嘧啶，因此本专利技术化合物可以用于制备抗肿瘤药物。本专利技术化合物的药理活性使其可以用于制备抗肿瘤药物。该药物组合物可以是固体形式或是液体形式。具体实施方式通过以下实施例进一步详细说明本专利技术，但应注意本专利技术的范围并不受这些实施例的任何限制。实施例1：5,6,7-三甲氧基-4’-羟基黄酮。图6是5,6,7-三甲氧基-4’-羟基黄酮的结构式图。在无水、无氧条件下，将3,4,5-三甲氧基苯酚(2.208g,0.012mol)、氯乙腈(1.5mL,0.024mol)与无水氯化锌(0.3g)混合，加入氯仿-无水乙醚（1:1）50mL，用冰盐浴冷却，通入干燥氯化氢，2小时后将反应瓶于冰箱中放置1天，再通氯化氢2小时，冰箱中放置3天，倾出乙醚，用热水把粗提物转到圆底烧瓶中，回流1小时，静置过夜，用水重结晶，用水重结晶得到淡黄色絮状固体，真空干燥得到淡黄色固体，即得到化合物2'-羟基-4',5',6'-三甲氧基-2-氯苯乙酮1。将2'-羟基-4',5',6'-三甲氧基-2-氯苯乙酮(10mmol)与对羟基苯甲醛(11mmol)混合，加入95%乙醇，摇匀，慢慢加入10%NaOH，然后剧烈摇动片刻，室温下搅拌反应2天，用10%HCl调pH7，再于室温下搅拌反应2天，抽滤，用95%乙醇重结晶即得到亮黄色絮状固体，真空干燥后得到此目标化合物。亮黄色固体0.75g，收率34%。M.P.:172~175°C.1HNMR(400MHz,cdcl3)δ7.79-7.75(d,2H),6.91-6.86(d,2H),6.73(s,1H),6.53(s,1H),4.24(s,3H),3.96(s,3H),3.81(s,3H)。实施例2：4-（5,6,7-三甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-基）苯基2-甲氧基苯甲酸酯。图7是4-（5,6,7-三甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-基）苯基2-甲氧基苯甲酸酯结构式图。将水杨酸（5mmol）溶解于15mL蒸馏水中，37℃水浴加热，用30%NaOH调节溶液pH为10，搅拌30min，缓慢滴加2mL硫酸二甲酯，反应至溶液pH变为7，再用30%NaOH调节溶液pH为10，反应1h后，再次缓慢滴加硫酸二甲酯1mL，反应至溶液pH变为7，再用30%NaOH调节溶液pH为10，反应1h，在80℃水浴条件下水解15min，TLC监测反应进程（展开剂为乙酸乙酯：石油醚=1:1~1:4），冷却至室温，用10%HCl调节pH为5，有白色沉淀生成，蒸馏水洗涤沉淀，将沉淀真空干燥；将干燥后的沉淀溶于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种A环三甲氧基黄酮化合物，其结构如式（

【技术特征摘要】
1.一种A环三甲氧基黄酮化合物，其结构如式（）如下：式中：R1,R2,R3=OCH3或R2,R3,R4=OCH3。2.一系列A环三甲氧基黄酮取代水杨酸酯类化合物，其特征在于，所述A环三甲氧基黄酮取代水杨酸酯类化合物的结构如式...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓湘萍，王哲，唐国涛，熊润德，熊淑娟，刘娟，俞晨泽，袁昊，邹柳，
申请(专利权)人：南华大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43