有效作为亲代谢性谷氨酸受体4亚类(mGluR4)变构增效剂/阳性别构调节物的吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡嗪化合物、吡唑并吡嘧啶化合物、吡唑并噻吩化合物和吡唑并噻唑化合物；制造该化合物的合成方法；包括该化合物的药物组合物；和这些化合物的使用方法，例如，在治疗神经病学上的疾病和精神错乱或者其他与谷氨酸功能障碍有关的疾病状态方面的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为亲代谢性谷氨酸受体4(mGLuR4)变构增效剂的吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡嗪化合物、吡唑并吡嘧啶化合物、口比唑并噻吩化合物和吡唑并噻唑化合物，组合物，以及其治疗神经学上的功能失调的方法在先申请本申请要求2011年I月6日递交的美国专利申请第61/430,521号以及2010年2月11日递交的美国专利申请第61/303481号的优先权，这两个申请的全部内容通过引证在此全部并入本文。
技术介绍
氨基酸L-谷氨酸(在这里简称为谷氨酸)是一种存在于哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要的刺激性神经传递介质。在中枢神经系统(CNS)内部，谷氨酸对突触可塑性(例如，长效增强作用(学习和记忆的基础))、发力控制和感官知觉起到重要作用。现在已 经很好的了解到，许多种神经病学上的疾病和精神错乱都与谷氨酸系统的功能失调有关，所述神经病学上的疾病和精神错乱包括但不限于精神分裂症、一般的精神异常和认知能力缺陷。因此，谷氨酸系统的调节是一种重要的治疗目标。谷氨酸通过两种不同的受体发挥作用离子移变的谷氨酸受体和亲代谢性谷氨酸受体。第一类受体，即离子移变的谷氨酸受体，由多个亚基配位体-集合的离子通道组成，所述离子通道能够调节刺激性的突触后电流。目前已经识别出三种亚类的离子移变的谷氨酸受体，并且，尽管谷氨酸可以作为这三种受体亚类的激动剂，但是还发现了可以活化这些亚类的选择性的配位体。离子移变的谷氨酸受体根据其各自的选择性配位体命名kainate受体、AMP A受体和NMD A受体。第二类谷氨酸受体被命名为亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)，这是一种G-蛋白质耦合受体(GPCR)，根据其位点(突触之前或者突触之后)，这种受体能够调节神经传递介质的释放或者突触传递的力量。所述亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)是C族G蛋白质耦合受体(GPCR)，其特征是在该受体的氨基末端区域具有一种大型的(大约560个氨基酸)“捕蝇草”激动剂结合区域结构。这种独特的激动剂结合区域结构将C族G-蛋白质耦合受体(GPCR)与A族G-蛋白质耦合受体(GPCR)和B族G-蛋白质耦合受体(GPCR)区别开来，在A族G-蛋白质耦合受体(GPCR)和B族G-蛋白质耦合受体(GPCR)中，激动剂结合区域结构存在于7-链横跨膜跨度(7TM)区域或者存在于将该链与该区域连接在一起的细胞外环中。迄今为止，已经识别、克隆并测序了八种不同的亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)。根据结构相似性，并主要结合细胞内信号途径和药理学，所述亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)被分为三组组I (亲代谢性谷氨酸受体I (mGluRl)和亲代谢性谷氨酸受体5 (mGluR5))、组II (亲代谢性谷氨酸受体2 (mGluR2)和亲代谢性谷氨酸受体3 (mGluR3))和群III (亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)、亲代谢性谷氨酸受体6 (mGluR6)、亲代谢性谷氨酸受体7 (mGluR7)和亲代谢性谷氨酸受体8(mGluR8))。组I的亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)于Gaq/ΙΙ耦合从而增加肌醇磷酸和新陈代谢，并因此增加细胞内的钙。组I的亲代谢性谷氨酸受体(mGluRs)主要是在突触后发现的，并且对离子通道活动性和神经元的兴奋性具有调节作用。组11(亲代谢性谷氨酸受体2 (mGluR2)和亲代谢性谷氨酸受体3 (mGluR3))和组III (亲代谢性谷氨酸受体4 (mGluR4)、亲代谢性谷氨酸受体6 (mGluR6)、亲代谢性谷氨酸受体7 (mGluR7)和亲代谢性谷氨酸受体8(mGluR8))中，亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)主要在突触后被发现，其中，他们能够调节神经传递介质(例如，谷氨酸)的释放。组II的亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)和组III的亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)与Gai以及他们的关联效应因子(例如，腺苷酸环化酶)相耦合。亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)属于组III亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)亚族，并且显著性的存在于中枢神经系统中突触前的位置(Benitez et al. ,2000 ；Bradley etal, 1996 ；Bradley et al, 1999 ；Mateos et al, 1998 ；Phillips et al, 1997),其中，他可以作为一种自动受体和异源受体，来调节GAB A和谷氨酸的释放。亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)还显示能够在一些突触后的位置低水平表达(Benitez et al.，2000).许多的报告指出，亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)最常见的在脑部区域表达，尤其在已知对基底神经节的功能发挥关键作用的神经元中表达(Bradley et al. , 1999 ；Corti et al. , 2002 ； Kuramoto et al. , 2007 ；Marino et al. , 2003a),在已知对学习和记忆功能发挥关键作用的神经元中表达(Bradley et al. , 1996),在已知对视力发挥关键作用的神经元中表达(Akazawa et al, 1994 ；Koulen et al, 1996 ；Quraishi et al, 2007),在已知对小脑功能发挥重要作用的神经元中表达(Makoff et al.，1996)，在已知对饮食和下丘脑激素的调节发挥重要作用的神经元中表达(Flor et al.，1995)，在已知对睡眠和醒觉发挥重要作用的神经元中表达(Noriega et al，2007)，以及在其他神经元中表达。有很多文章报道描述了亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)在调节帕金森氏症中的作用(Battaglia et al. , 2006 ；Lopezet al. ,2007 ；Marino et al. ,2005 ； Marino et al. ,2003b ；0ssowska et al. ,2007 ；Valenti et al. , 2003),在调节忧虑症中的作用(Stachowicz et al. ,2006 ；Stachowiczet al.，2004)，在调节饮用酒精之后的发力效果中的作用(Blednov et al.，2004)，在承认神经元死亡和神经元存活中的作用(Saxe et al, 2007),对癫痫症的作用(Chapman etal, 2001 ；Pitsch et al, 2007 ；Snead et al. , 2000 ；ffang et al. , 2005)和对癌症，尤其是髓母细胞瘤的作用(Iacovelli et al.，2004)。亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)属于组III亲代谢性谷氨酸受体(mGluR)亚族，并且显著性的存在于中枢神经系统中突触前的位置(Benitez et al. , 2000 ；Bradley et al, 1996 ；Bradley et al, 1999 ；Mateos et al,1998 ；Phillips et al，1997)，其中，他可以作为一种自动受体和异源受体，来调节GAB A和谷氨酸的释放。亲代谢性谷氨酸受体4(mGluR4)还显示能够在一些突触后的位置低水平表达(Benitez et本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·J·康那，C·W·林斯利，C·R·霍普金斯，C·M·尼斯温德，R·D·高格廖蒂，J·M·萨洛维奇，D·W·恩格尔斯，张耀延，
申请(专利权)人：范德比尔特大学，
类型：
国别省市：
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