促代谢型谷氨酸受体调节剂制造技术

本发明专利技术涉及杂环衍生物及其药学上可接受的盐类。本发明专利技术另外关于制备此类化合物之方法。本发明专利技术化合物为mGluR5调节剂且因此有用于控制和预防急性和/或慢性神经性病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的杂环衍生物(其可作为促代谢型谷氨酸受体(mGluR)调节剂)、其合成方法及通过给予此类衍生物以治疗和/或预防各种疾病和病症(包括神经性病症)。
技术介绍
神经元刺激是通过中枢神经系统(CNQ透过神经元所释出之神经传递质的交互作用而传递，该神经传递质对另一神经元的神经受体有特异作用。L-谷氨酸被视为是哺乳动物的CNS中的主要刺激性之神经传递质，因此在众多的生理过程中扮演中关键角色。谷氨酸依赖型刺激受体被分成2个主要群组。第一个群组包括配体控制型离子通道，然而另一群组包括促代谢型谷氨酸受体(mGluR)。促代谢型谷氨酸受体为G蛋白偶合受体(GPCR) 的亚家族。有增加的证据显示CNS外部的离子型和促代谢型谷氨酸受体两者例如在慢性疼痛状态扮演着次要角色。目前，已知这些mGluRs有8个不同成员。基于结构参数如序列相似性、这些受体所利用的次级信使系统和其对低分子量化合物的不同亲和力，这8个受体可被分成3个群组。MGluRl和mGluR5属于群组I，其正效性偶合至磷脂酶C且其活化作用导致细胞内钙离子之移动。MGluR2和mGluR3属于群组II，而mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于群组 III，该两者皆负效性偶合至腺嘌呤核苷酸环酶，即，其活化作用造成次级信使cAMP的减少而因此抑制神经元活性。已显示mGluR5调节剂调节突触前释出的神经传递质谷氨酸通过突触后机制(受体)之效果。此外，当这些调节剂可为正效性和/或负效性mGluR5调节剂时，此类调节剂可增加或抑制通过这些促代谢型谷氨酸受体所介导之效果。为负效性mGluR5调节剂的调节剂减少透过促代谢型谷氨酸受体所介导之效果。 因为影响CNS之各种疾病生理过程和疾病状态被认为与异常的谷氨酸神经传递有关，且显示mGluR5受体在CNS和PNS (周围神经系统)的许多区域内表达，这些受体的调节剂在涉及CNS和PNS的疾病的治疗上可能是有疗效的。因此，可给予mGluR5正效性或负效性调节剂以提供下面急性或慢性病理病况之神经保护作用和/或疾病减缓或提供下面病况之征状效应阿兹海默症、库杰二氏征候群 / 病(Creutzfeld-Jakob' s syndrome/disease)、牛海绵状脑病(BSE)、与朊病毒有关的感染、涉及粒线体功能失常的疾病、涉及β-类淀粉和/或τ蛋白病的疾病、唐氏症、肝性脑部病变、亨丁顿氏症、运动神经元疾病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、橄榄体小脑脑桥萎缩、 手术后认知不足(POCD)、全身性红斑性狼疮、全身性硬化症、修格连氏综合征(Sjogren’ s syndrome)、神经元蜡样脂褐质储积症(Neuronal Ceroid Lipofuscinosis)、神经退化性小脑性运动失调症(neurodegenerative cerebellar ataxias)、帕金森氏症、帕金森氏痴呆症、轻度认知损伤、各种形式的轻度认知损伤的认知不足、各种形式的痴呆的认知不足、拳击员痴呆、血管和额叶性痴呆、认知损伤、学习障碍、眼伤、眼疾、眼睛病变、青光眼、 视网膜病变、黄斑部退化、头或脑或脊髓损伤、头或脑或脊髓创伤、创伤、低血糖症、低氧症、出生前后的低氧症、局部缺血、心跳骤停或中风或分流手术或移殖所产生的局部缺血、 痉挛、癫痫症的痉挛、癫痫症、颞叶癫痫症、肌跃症的癫痫症、内耳损伤、耳鸣性内耳损伤、 耳鸣、声音-或药物所引起的内耳损伤、声音-或药物所引起的耳鸣、听觉过敏、左旋多巴所引起的异动症、帕金森氏症治疗上左旋多巴所引起的异动症、异动症、亨丁顿氏症方面的异动症、药物所引起的异动症、精神松弛药所引起的异动症、氟哌啶醇所引起的异动症 (haloperidol-induced dyskinesias)、多巴胺模拟物所引起的异动症、舞蹈病、亨丁顿氏舞蹈病、趾徐动症、肌张力不全症、刻板症、跳跃症、迟发性运动障碍、神经松弛药所引起的运动障碍、抽动障碍、痉挛性斜颈、睑痉挛、局部和全身性肌张力不全症、眼球震颤症、遗传性小脑共济失调、皮质基底核退化症、颤抖、原发性颤抖、滥用、成瘾、尼古丁成瘾、尼古丁滥用、酒精成瘾、酒精滥用、鸦片成瘾、鸦片滥用、可卡因成瘾、可卡因滥用、安非他命成瘾和安非他命滥用、焦虑症、惊惧症、焦虑和惊惧症、社交焦虑症(SAD)、注意力涣散过动症 (ADHD)、注意力涣散征候群(ADS)、腿不宁综合征(RLQ、小孩的过动症、自闭症、痴呆症、阿兹海默症的痴呆症、柯萨可夫精神症(Korsakoff syndrome)的痴呆症、柯萨可夫精神症、 血管性痴呆症、与HIV感染有关的痴呆症、HIV-I脑病变、AIDS脑病变、AIDS痴呆复合症、 与 AIDS 有关的痴呆症、重度‘阮有P症(major depressive disorder,major depression)、'阮郁症、因博尔纳(Borna)病毒感染所引起的忧郁症、因博尔纳(Borna)病毒感染所引起的重度忧郁症、双相型躁郁症(bipolar manic-depressive disorder)、耐药性、对类鸦片的耐药性、运动障碍、X染色体脆折症(fragile-X syndrome)、剌激性肠综合征(irritative bowel Syndrome(IBQ)、偏头痛、多发性硬化症(MQ、肌肉痉挛、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、 炎性疼痛、神经病性疼痛、糖尿病的神经病性疼痛(DNP)、与风湿性关节炎有关的疼痛、触感痛、痛觉过敏、伤害感受性疼痛、癌症性疼痛、创伤后压力综合征(PTSD)、精神分裂症、精神分裂症的正性或认知或负性症状、痉挛、妥瑞氏症、尿失禁、呕吐、搔痒病况、搔痒病、睡眠障碍(sle印disorder)、排尿障碍、下泌尿道的神经肌肉性失常、胃食管反流病(GERD)、胃肠功能障碍、下食道括约肌(LES)疾病、功能性胃肠道疾病、消化不良、反胃、呼吸道感染、神经性贪食症、慢性喉炎、气喘、与反流有关的气喘、肺病、饮食异常、肥胖症、与肥胖症有关的病症、肥胖型虐待、食物成瘾、暴食症、广场恐怖、泛焦虑症、强迫症、惊惧症、创伤后压力综合征、社交恐惧症、畏惧症病症、物质所引起的焦虑障碍、妄想症、分裂情感性精神障碍、精神分裂症样精神障碍、物质所引起的精神性失常或谵妄、糖尿病、高氨血症和肝衰竭和睡眠不安(sleep disturbance)。亦可给予MGluR5负效性或正效性调节剂以抑制外周组织、周围神经系统和CNS内的肿瘤细胞生长、转移、侵入、黏着和毒性。可给予MGluR5调节剂以对下列提供治疗性介入 (therapeutic intervention)^Sftlt^ (carcinoma) > 肉瘤、口腔癌、鳞状上皮细胞癌(SCC)、口腔鳞状上皮细胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、结肠直肠癌、横纹肌肉瘤、脑瘤、神经组织的肿瘤、胶质瘤、恶性胶质瘤、星状胶质瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、神经管胚细胞瘤、皮肤细胞癌、黑色素瘤、恶性黑色素瘤、上皮细胞癌、淋巴瘤、骨髓瘤、霍奇金氏病(Hodgkin’ s disease)、巴克斯淋巴瘤(Burkitt，s lymphoma)、白血病、胸腺瘤和其他肿瘤。亦可给予MGluR5正效本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·汉里奇，T·维尔，M·赫彻恩伯戈，S·慕勒，V·考斯，R·泽姆里波，E·厄德玛纳，G·史密斯，
申请(专利权)人：莫茨药物股份两合公司，
类型：发明
国别省市：