芳基乙炔基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的乙炔基衍生物，其中R1是苯基、3-氟苯基、4-氟苯基或2，5-二-氟苯基；或涉及药用酸加成盐，所述乙炔基衍生物或药用酸加成盐是具有如式(I)中所示的绝对构型的对映体纯形式。现在已经惊人地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的变构调节剂，其用于治疗精神分裂症、认知疾病、脆性X综合征或孤独症，与现有技术的化合物相比显示有利的生物化学、物理化学和药效学特性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】芳基乙炔基衍生物本专利技术涉及式I的乙炔基衍生物其中R1是苯基、3-氟苯基、4-氟苯基或2，5-二-氟苯基；或涉及药用酸加成盐，所述乙炔基衍生物或药用酸加成盐是具有如式I中所示的绝对构型的对映体纯形式。现在已经惊人地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的变构调节剂，其与现有技术的化合物相比显示有利的生物化学、物理化学和药效学特性。在中枢神经系统(CNS)中，通过由神经元发出的神经递质与神经受体的相互作用发生刺激的传递。谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，并且在多种中枢神经系统(CNS)功能中具有独特的作用。谷氨酸依赖性刺激物受体分成两个主要的类别。第一个主要类别，即离子型受体，其形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二个主要类别，而且还属于G-蛋白偶联受体家族。目前，已知这些mGluR有八个不同的成员，并且这些成员中的一些甚至还有亚型。根据它们的序列同源性、信号转导机制和激动剂选择性，这八种受体可以细分成三个亚组：mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组，且mGluR4，mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。属于第一组的代谢型谷氨酸受体的配体可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经障碍诸如精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺失，以及慢性和急性疼痛。就此而言其他可治疗的适应证是：由分流手术或移植物导致的脑功能受限，脑血供不良，脊髓损伤，头部损伤，由妊娠导致的缺氧，心脏停搏和低血糖。更多的可治疗的适应证是缺血，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，结节性硬化(tuberoussclerosis)(TSC)，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜病变，特发性帕金森病(idiopathicparkinsonism)或由药物导致的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的病况，诸如例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾(nicotineaddiction)、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍和抑郁症。完全或部分由mGluR5介导的病症是例如，神经系统的急性、创伤性和慢性退行性过程，诸如阿尔茨海默病，老年性痴呆，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，精神病诸如精神分裂症和焦虑症，抑郁症，疼痛和药物依赖(ExpertOpin.Ther.Patents(2002)，12(12))。用于开发选择性调节剂的一种新的途径是鉴定通过变构机制起作用的化合物，其通过与高度保守的正构结合位点不同的位点结合来调节受体。最近已经出现了作为提供此引人注目的替代方式的新型药物实体的mGluR5的变构调节剂。变构调节剂记述在例如WO2008/151184，WO2006/048771，WO2006/129199，WO2005/044797中且尤其在WO2011/128279中，以及在MolecularPharmacology(分子药理学)，40，333-336，1991；TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(药理学和实验治疗学杂志)，Vol313，No.1，199-206，2005；Nature，480(7375)，63-68，2012；在现有技术中描述了正变构调节剂。它们是不直接通过自身活化受体，而是显著地增强激动剂-激发的响应，增加效价(potency)和使功效(efficacy)最大化的化合物。这些化合物的结合增加了谷氨酸-位点激动剂在其细胞外N-末端结合位点的亲和性。变构调节因此是增强适宜的生理学受体活化的一种引人注目的机制。缺少mGluR5受体的选择性变构调节剂。常规mGluR5受体调节剂通常缺少药物安全性，这导致药物的更多副作用。因此，对于克服这些缺点并且有效地提供mGluR5受体的选择性变构调节剂的化合物仍然存在着需求。本专利技术解决了此问题，如下所见：本专利技术化合物与现有技术的相似化合物的比较：结构类似的现有技术化合物已经被公开在WO2011128279(＝Ref.1，Hoffmann-LaRoche)中，并且显示该专利中结构最相似的化合物(实施例20、72、76、79、81和103)用于比较。生物学和物理化学测定和数据：细胞内Ca2+动员测定生成用编码人mGlu5a受体的cDNA稳定转染的单克隆HEK-293细胞系；对于使用mGlu5正变构调节剂(PAM)的工作，选择具有低受体表达水平和低组成性受体活性的细胞系，以能够区分激动活性与PAM活性。细胞根据标准实验方案(Freshney，2000)在高葡萄糖的Dulbecco改良伊格尔培养基(Dulbecco’sModifiedEagleMedium)中培养，在Dulbecco改良伊格尔培养基中添加了1mM谷氨酰胺，10％(vol/vol)热灭活的小牛血清，青霉素/链霉素，50μg/ml潮霉素和15μg/ml杀稻瘟素(所有细胞培养试剂和抗生素获自Invitrogen，Basel，Switzerland)。实验前约24小时，5x104细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸包被的黑色/透明底的96孔板中。细胞用处于加样缓冲液(1xHBSS，20mMHEPES)中的2.5μMFluo-4AM在37℃负载1hr，并用加样缓冲液洗涤五次。细胞转移至功能性药物筛选系统(FunctionalDrugScreeningSystem)7000(Hamamatsu，Paris，France)中，并加入处于37℃的测试化合物的11个半对数系列稀释液，并将细胞温育10-30分钟，并在线纪录荧光。在此预温育步骤后，向细胞加入与EC20对应的浓度(一般为约80μM)的激动剂L-谷氨酸，并在线纪录荧光；为了说明在细胞的响应性中逐日的变化，在每次试验即将进行之前通过纪录谷氨酸的全剂量响应曲线测定谷氨酸的EC20。响应测量为荧光的峰增值减去基线(即，不添加L-谷氨酸的荧光)，将用使用饱和浓度的L-谷氨酸获得的最大刺激效应归一化。使用XLfit用％最大刺激作图，XLfit是一个曲线拟合程序，其使用LevenburgMarquardt算法将数据迭代绘图。使用的单一位点竞争分析方程为y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y是％最大刺激效应，A是最小的y，B是最大的y，C是EC50，x是竞争化合物的浓度的log10，D是曲线的斜率(希尔系数(HillCoefficient))。从这些曲线，计算EC50(达到半最大刺激时的浓度)，希尔系数以及以使用饱和浓度的L-谷氨酸获得的％最大刺激效应表示的最大响应(＝效力)。在与PAM测试化合物预温育期间(即，在施加EC20浓度的L-谷氨酸之前)获得的阳性信号指示激动活性，缺少此信号则证明缺少激动活性。在添加EC20浓度的L-谷氨酸后观察到的信号的减弱指示该测试化合物的抑制性活性。在以下实施例的列表中，显示了全部具有EC50＜30nM的化合物的相应结果。代谢活化后的谷胱甘肽(GSH)加成测定：用于检测谷胱甘肽缀合物(conjugate)的测定条件遵循由C.M.Dieckhaus等在Chem.Res.Toxicol.，18，630-638(2005)中所述的方法。清楚地检测到与反应性代谢物的共本文档来自技高网...

【技术保护点】
对映体纯形式的式I的乙炔基衍生物或药用酸加成盐，其中R1是苯基、3‑氟苯基、4‑氟苯基或2，5‑二‑氟苯基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.09.27 EP 12186265.01.对映体纯形式的式I的乙炔基衍生物或药用酸加成盐，其中R1是苯基、3-氟苯基、4-氟苯基或2,5-二-氟苯基。2.乙炔基衍生物，其中所述化合物是(4aS,7aR)-1-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-六氢-环戊二烯并[d][1,3]嗪-2-酮(4aS,7aR)-1-[5-(3-氟苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氢-环戊二烯并[d][1,3]嗪-2-酮(4aS,7aR)-1-(5-((4-氟苯基)乙炔基)-吡啶-2-基)六氢-环戊二烯并[d][1,3]嗪-2(1H)-酮，或(4aS,7aR)-1-[5-(2,5-二氟苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-六氢-环戊二烯并[d][1,3]嗪-2-酮。3.制备如权利要求1中所述的式I的化合物的方法，所述方法包括如下变体a)或c)，a)将式3的化合物与式4的芳基乙炔卤代吡啶化合物反应，其中式3的化合物是外消旋混合物或是对映体纯形式，在式4中Y是选自氟、溴或碘的...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治·耶施克，洛塔尔·林德曼，海因茨·施塔德勒，埃里克·维埃拉，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH