本发明专利技术涉及式(I)的乙炔基衍生物，其中Y是N或CH；R1是氢、氟或氯；并且R2是氢或低级烷基；或涉及它们的药用酸加成盐。现已惊奇地发现通式(I)的化合物是用于治疗以下疾病的代谢型谷氨酸受体拮抗剂(负向变构调节剂)：焦虑和疼痛、抑郁症、脆性X染色体综合征、自闭症谱系障碍、帕金森病和胃食管反流病(GERD)。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的乙炔基衍生物 本专利技术涉及式I的乙炔基衍生物 其中Y是N或CH; R1是氢、氟或氯；并且 R2是氢或低级烷基； 或涉及其药用酸加成盐。 现在已经惊奇地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体拮抗剂（NAM=负变构 调节剂）。具有相似主体核心的化合物已被一般性地描述为mGluR5受体的正变构调节剂。 惊奇地，已经发现获得高效的mGluR5拮抗剂而不是mGluR5正变构调节剂，其与正变构调节 剂相比具有完全相反的药理学。 在固定浓度的谷氨酸存在下，mGluR5正变构调节剂（PAM)导致增加的受体活性 (Ca2+动员），而变构拮抗剂（负变构调节剂，NAM)导致受体激活的减少。 式I的化合物的出众之处在于具有有价值的治疗性质。它们可以用于治疗或预防 mGluR5受体介导的病症。 在中枢神经系统（CNS)中，通过由神经元发出的神经递质与神经受体的相互作用 发生刺激的传递。 谷氨酸是大脑中的主要兴奋性神经递质，并且在多种中枢神经系统（CNS)功能中 具有独特的作用。谷氨酸依赖性刺激物受体分成两个主要的类别。第一个主要类别，即离 子型受体，其形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体（mGluR)属于第二个主要类别， 而且还属于G-蛋白偶联受体家族。 目前，已知这些mGluR有八个不同的成员，并且这些成员中的一些甚至还有亚 型。根据它们的序列同源性、信号转导机制和激动剂选择性，这八种受体可以细分成三个亚 组：mGluRl和mGluR5 属于I组，mGluR2 和mGluR3 属于II组，且mGluR4，mGluR6、 mGluR7 和mGluR8 属于III组。 属于第一组的代谢型谷氨酸受体的负变构调节剂可以用于治疗或预防急性和/ 或慢性神经障碍如帕金森病（Parkinson'sdisease)，脆性X染色体综合征（Fragile-X syndrome)，自闭性障碍（autisticdisorders)，认知障碍（cognitivedisorders)和记 忆缺失（memorydeficits)，以及慢性和急性疼痛和胃食管回流病（gastroesophageal refluxdisease)(GERD)〇 就此而言其他可治疗的适应证是由分流手术或移植物导致的脑功能受限，脑血 供不良，脊髓损伤，头部损伤，由妊娠导致的缺氧，心脏停搏和低血糖。更多的可治疗的适 应证是缺血，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩侧索硬化（ALS)，由AIDS导致的痴呆，眼损伤，视网膜 病变，特发性帕金森病（idiopathicparkinsonism)或由药物导致的帕金森病以及导致 谷氨酸缺乏功能的病况，诸如例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾（nicotine addiction)、阿片成瘾、焦虑症、呕吐、运动障碍和抑郁症。 完全或部分由mGluR5介导的病症是例如，神经系统的急性、创伤性和慢性退行性 过程，诸如阿尔茨海默病、老年性痴呆、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩侧索硬化和多发 性硬化、精神病诸如精神分裂症和焦虑症、抑郁症、疼痛和药物依赖（ExpertOpin.Ther. Patents(2002)，12， （12))。 选择性mGluR5拮抗剂尤其可用于治疗需要降低mGluR5受体激活的疾病，如焦 虑症和疼痛、抑郁症、脆性X染色体综合征、自闭症谱系障碍、帕金森病和胃食管回流病 (GERD)〇 本专利技术的目的是式I的化合物及其药用盐，作为药物活性物质的上述化合物及其 制备。本专利技术的进一步的目的是基于根据本专利技术的化合物的药物及其制备以及所述化合物 在控制或预防mGluR5受体（NAM)介导的疾病（所述疾病有焦虑和疼痛、抑郁症、脆性X染 色体综合征、自闭症谱系障碍、帕金森病和胃食管回流病（GERD))中的用途，以及，分别地， 在制备相应药物中的用途。 本专利技术的一个实施方案是式I的化合物，其中Y是N并且R1和R2如上所述，例如 以下化合物： 2--2-嘧啶基]-3,5,5-三甲基-咪唑-4-酮 3,5,5_三甲基-2-咪唑-4-酮或 2--2-嘧啶基]-3, 5, 5-三甲基-咪唑-4-酮。 本专利技术的另一个实施方案是式I的化合物，其中Y是CH并且R1和R2如上所述， 例如以下化合物： 2--2-吡啶基]-3, 5, 5-三甲基-咪唑-4-酮 3, 5, 5-三甲基-2-咪唑-4-酮或 2--2-吡啶基]-3, 5, 5-三甲基-咪唑-4-酮。 式I化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法 制备。用于单个反应步骤的适宜的反应条件是本领域技术人员已知的。然而，反应顺序不 限于所述方案中显示的一种，取决于起始物料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以 自由地改变。起始物料是市售的或可以通过与下面给出的方法类似的方法，通过说明书或 实施例中引用的参考文献中所述的方法或通过本领域已知的方法制备。 本专利技术的式I化合物及其药用盐可以通过下述的方法制备，所述方法包括： a)使下式的化合物 与下式的化合物 反应形成下式的化合物 ~1 其中的取代基如上所述，或 b)将下式的化合物环化 形成下式的化合物(此时R2=H) 并且，如果需要，将所得的化合物烷基化成下式的化合物 此时R2 =烷基） 其中的取代基如上所述。 式I化合物的制备在方案1和2和实施例1-6中进一步详述。 方案 1 最终的式I化合物（此时R2=CH3)可以如下获得，例如，在溶剂例如DMF中，在碱 例如许尼希碱（二异丙基乙胺）和肽偶联剂例如TBTU的存在下，通过将5-溴-嘧啶-2-甲 酸1与2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸盐2反应。用碱例如甲醇钠在溶剂例如甲醇中环化3生 成想要的溴吡啶化合物4。在溶剂如DMF中，在氢氧化钠的存在下，溴吡啶化合物4与烷基化 试剂如碘甲烧的烷基化生成想要的烷基化化合物5。5与芳基乙炔衍生物6的Sonogashira 偶合生成想要的最终的式I化合物（此时R2=CH3)。 方案 2 式I化合物（此时浐=CH3)也可以如下获得：例如，通过5-溴-嘧啶-2-甲酸 1与相应的芳基乙炔衍生物6的Sonogashira偶联以生成想要的乙炔甲酸8。在溶剂例如 DMF中，在碱例如许尼希碱和肽偶联剂例如TBTU的存在下，将8与2-氨基-2-甲基丙酰胺 盐酸盐2反应生成相应的化合物9。在溶剂例如甲醇中，在碱例如甲醇钠的存在下，9的环 化生成想要的乙炔衍生物I(此时R2 =H)。在溶剂例如DMF中，在氢氧化钠的存在下，用烷 基化试剂如碘甲烷将化合物I烷基化，生成想要的最终的式I化合物（此时R2=CH3)。 本专利技术还涉及根据本专利技术的化合物及其药用盐用于制造治疗和预防如上列出的 mGluR5受体介导的疾病的药物的用途。 考虑要被转化成盐的化合物的性质，可以按照本身已知的方法容易地制备式I化 合物的药用盐。无机或有机酸诸如，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富 马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等适合于式I的基本化合物的药 用盐的形成。包含碱金属或碱土金属例如钠、钾、钙、镁等的化合物，碱性胺或碱性氨基酸适 合于酸性化合物的药用盐的形成。 此外，本专利技术还涉及包含一种或多种本专利技术的化合物和药用赋形剂的药物本文档来自技高网...
【技术保护点】
式I化合物或其药用酸加成盐，其中Y是N或CH；R1是氢、氟或氯；并且R2是氢或低级烷基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：乔治·耶施克，洛塔尔·林德曼，赖纳·E·马丁，安东尼奥·里奇，丹尼尔·吕厄，海因茨·施塔德勒，埃里克·维埃拉，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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