本发明专利技术涉及作为用于调节代谢型谷氨酸受体亚型4(mGluR4)和/或改变谷氨酸水平或谷氨酸能信号传导的正变构调节剂的新的乙炔衍生物。
【技术实现步骤摘要】
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本专利技术涉及作为用于调节代谢型谷氨酸受体亚型4 (mGluR4)和/或改变谷氨酸 水平或谷氨酸能信号传导的正变构调节剂的新的乙炔衍生物。 现有技术 谷氨酸是在哺乳动物中枢神经系统（CNS)中的主要的氨基酸递质。谷氨酸在许多 生理功能中起重要的作用，例如学习和记忆，以及感知觉、突触可塑性的发生、运动控制、呼 吸和心血管功能的调节。此外，谷氨酸处于若干不同的神经学和精神病学疾病的中心，在所 述疾病中存在谷氨酸能神经传递的失调。 谷氨酸通过激活离子型谷氨酸受体通道（iGluR)，即NMDA、AMPA和红藻氨酸受体 (其负责快速刺激性传递）介导突触神经传递（Nakanishi等，（1998) BrainRes. Rev.， 26:230-235)〇 此外，谷氨酸激活具有有助于突触功效的细调的更多调节作用的代谢型谷氨酸受 体（mGluR)。mGluR是具有7个跨膜跨越结构域（spanning domain)的G蛋白-偶联的受 体（GPCR)，与钙-传感的GABAb和信息素受体一起属于GPCR家族3。mGluR家族由8个成 员组成。根据序列同源性、药理学特征和激活的胞内信号转导级联的性质，将它们分成三种 类型（第一类包括mGluRl和mGluR5 ;第二类包括mGluR2和mGluR3 ;第三类包括mGluR4、 mGluR6、mGluR7 和 mGluR8) (Schoepp 等，（1999) Neuropharmacology，38: 1431-1476)。 谷氨酸通过结合到受体的大的胞外氨基端结构域（在本文中称为正构 (orthosteric)结合位点）激活mGluR。该激活诱导受体的构象改变，其导致激活G-蛋白 和胞内信号转导途径。 在中枢神经系统中，mGluR4受体在小脑皮层、基底神经节、丘脑的感觉中继核和海 马中最强表达（Bradley 等，（1999) Journal of Comparative Neurology, 407:33-46; Corti 等，（2002) Neuroscience, I 10:403-420)。mGluR4 亚型通过激活 Gori/o 蛋白与 腺苷酸环化酶负偶联，主要在突触前末端表达，作为自身受体或异种受体（heteroceptor) 起作用，并且激活mGluR4导致自突触前末端的递质释放降低（Corti等，（2002) Neuroscience, 1 10:403-420; Millan等，（2002) Journal of Biological Chemistry, 277:47796-47803; Valenti 等，（2003) Journal of Neuroscience, 23:7218- 7226)。 mGluR4的正构激动剂不具有选择性，并激活其它第三类mGluR (Schoepp等， (1999) Neuropharmacology, 38: 1431 - 1476)。第三类正构激动剂 L-AP4 (L-2-氨 基-4-膦酰基丁酸盐）能够减少帕金森氏病的动物模型的运动缺乏（Valenti等，（2003) J. Neurosci.，23:7218-7226)和降低兴奋性中毒（Bruno 等，（2000) J. Neurosci.， 20; 6413- 6420)，并且这些作用显不通过 mGluR4 介导（Marino 等，（2005) Curr. Topics Med. Chem.，5 :885-895)。除了 L-AP4之外，另一种选择性第三类mGluR激动剂ACPT-I 已显示引起氟哌啶醇-诱导的僵直性昏厥的剂量和结构依赖性降低和减弱在纹状体中氟 哌啶醇 _ 增加的前脑啡肽 mRNA 表达（Konieczny 等，（2007) Neuroscience, 145:61 I -620)。此外，Lopez 等（2007, J. Neuroscience, 27:6701 -671 1 )已显示，在反应-时 间任务中双侧输注ACPT-I或L-AP4至苍白球中完全逆转由黑质纹状体的多巴胺神经元的 6-羟基多巴胺损伤产生的严重运动不能缺陷，而不影响控制的性能。此外，通过同时给予选 择性第三类受体拮抗剂（R5)-a -环丙基-4-膦酰基苯基甘氨酸，阻止由苍白球内的ACPT-I 引起的氟哌啶醇-诱导的僵直性昏厥的逆转。在SNr中由第三类mGluR激活产生的相反作 用强烈表明mGluR4而非其它mGluR受体亚型在使基底神经节活性正常化中的作用（Lopez 等 2007)。 这些结果表明，在mGluR亚型中，mGluR4被认为是用于治疗帕金森氏病的最引 人关注的新药物祀标（对于综述，参见Conn等，（2005) Nature Review Neuroscience, 6:787-798)。帕金森氏病的症状显示是由于基底神经节的直接和间接输出途径的失调所 致，并且在间接途径的抑制性GABA能的纹状体-苍白球突触处的传递的减少可能导致这 些症状的减轻（Marino 等，（2002) AminoAcids, 23: 185-191) QmGluR4 在纹状体-苍 白球突触中比在纹黑突突触中更丰富，和其定位表明作为突触前异种受体对GABA能神经 元起作用（Bradley 等，（1999) Journal of Comparative Neurology, 407:33-46)，这 表明mGluR4的选择性激活或正调节将减少在该突触中的GABA释放，由此减少间接途径的 输出和减少或消除帕金森氏病症状。帕金森综合征的经典治疗通常包括使用左旋多巴联 合甲基多巴肼（SINEMET(TM))或苄丝肼（MADOPAR(TM))。多巴胺激动剂例如溴麦角环肽 (PARLODEL(TM))、麦角乙脲和培高利特（CELANCE(TM))直接作用于多巴胺受体，并也用于 治疗帕金森综合征。这些分子具有与左旋多巴相同的副作用概况。 帕金森氏病（PD)病理学的常见终点是位于黑质密部（SNpc)的发射和释放多巴胺 至纹状体的多巴胺能神经元的进行性变性。当超过60%的SNpc神经元已经消失时ro症状 通常出现。这导致严重的运动障碍，包括休息性震颤、强直和僵硬、步态和平衡控制功能障 碍和使患者和家庭生活质量显著下降的痴呆。 当前治疗的目标是通过长期提供给患者多巴胺前体L-D0PA、多巴胺分解代谢酶的 抑制剂（ΜΑ0抑制剂）或直接的多巴胺受体激动剂而取代缺少的多巴胺或模拟其作用。尽管 这些治疗证明在控制ro的主要症状方面相对有效，但它们的长期给予伴随有严重的副作 用。例如，几年治疗后L-DOPA的功效常常趋于强度和稳定性降低，导致不规则的开/关期， 其要求剂量增加。此外，长期给予高剂量的L-DOPA伴随发生无意识的动作（运动障碍），这 通常通过将L-DOPA剂量的减少与其它多巴胺能药组合来克服。然而，在脑中大量提供多巴 胺还与精神病障碍有关，包括抑郁、精神病症状、强迫行为、睡眠障碍等。最后，当前药典中 用于ro的化合物无一显示将延缓疾病进展的神经保护活性。因此，为了解决这些重要的未 满足的医学需求，需要努力开发靶向多巴胺自身下游的神经化学系统的新的ro治疗。 健康受试者中多巴胺本文档来自技高网...
【技术保护点】
式(I)的化合物和其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物(I)其中：X1、X2、X3彼此独立地表示N或CT；V表示环烃基、杂环基、芳基或杂芳基，其可任选被一个或多个相同或不同的取代基T取代；W表示、杂环基或杂芳基；Ra、Rb、Rc、Rd彼此独立地表示T，或Ra和Rb和Rc和Rd连同它们所连接的碳原子和这些碳原子之间的C‑C键一起形成乙炔基(–C≡C–)；R1、R2彼此独立地表示H、烃基、卤素、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NYY、CF3、OCF3、C(O)OY；或R1和R2也可连同它们所连接的原子一起形成环烃基、杂环基、芳基或杂芳基，其可任选被一个或多个相同或不同的取代基T取代；或如果X3是CT，则R2和X3也可连同它们所连接的原子一起形成环烃基、杂环基、芳基或杂芳基，其可任选被一个或多个相同或不同的取代基T取代；T彼此独立地表示H、烃基、环烃基、环烃基烃基、芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳基烃基、卤素、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NYY、CF3、OCF3、烃基‑OH、烃基‑NYY、烃基‑CN、O‑烃基、O‑环烃基、O‑烃基‑环烃基、O‑芳基、O‑烃基‑芳基、O‑杂芳基、O‑烃基‑杂芳基、O‑烃基‑NYY、C(O)OY、C(O)NY‑烃基‑NYY、C(O)NYY；Y彼此独立地表示H、烃基、环烃基、环烃基烃基、芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳基烃基；第一个前提条件是在中X1、X2、X3的至少一个表示N，或X1、X2、X3全部表示CT，和R1和R2连同它们所连接的原子一起形成芳基或包含至少一个氮原子的杂芳基，优选包含至少一个氮原子的杂芳基，其中芳基和杂芳基可任选被一个或多个相同或不同的取代基T取代；和第二个前提条件是不表示吡咯并[2,3‑b]吡啶‑4‑基、吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基、5,6,7,8‑四氢‑[1,8]萘啶‑4‑基、5,6,7,8‑四氢[1]苯并噻吩并‑[2,3‑d]吡啶‑4‑基或5,6,7,8‑四氢[1]苯并噻吩并‑[2,3‑d]嘧啶‑4‑基；和第三个前提条件是排除以下化合物：(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(r)、(s)、(t)、(u)、(v)、(w)、(x)、(y)、(z)、(aa)、(bb)、(cc)、(dd)、(ee)、(ff)。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：TE理查森，N布鲁格，J波特尼克，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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