本发明专利技术公开了通过增加或降低细胞外Ca2+的水平来调节正构或变构药物对I组代谢型谷氨酸受体(mGluR)的活性的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请案要求2013年9月13日提交的第61/877,579号美国临时申请案和2013年11月26日提交的第61/909,134号美国临时申请案的权益，所述临时申请案的全部内容都以引用方式并入本文。背景代谢型谷氨酸受体(mGluR)的八个亚型属于C家族G蛋白偶联受体(GPCR)并且拥有一个大胞外结构域(ECD)、七个跨膜结构域(TMD)和胞质C端尾部。mGluR广泛表达于中枢神经系统中并且在于兴奋性和抑制性突触中调节神经元兴奋性和突触可塑性方面起关键作用(Neyman,S.等人(2008)The European journal of neuroscience 27:1345-1352)。广泛的结构研究已经揭示，内源性激动剂L-谷氨酸(L-Glu)(中枢神经系统中的主要兴奋性神经递质)在受体的Venus Fly Trap(VFT)基序内的ECD的铰链区结合以激活蛋白质。这随后刺激磷脂酶C(PLC)并导致三磷酸肌醇(IP3)的累积和细胞内钙浓度([Ca2+]i)的增加(Lavreysen,H.等人(2003)Molecular pharmacology63:1082-1093；Lindsley,C.W.等人(2004)Journal of medicinal chemistry47:5825-5828；Kubo,Y.等人(1998)Science 279:1722-1725)。近年来，mGluR作为用于治疗一系列精神和神经疾病的潜在药物靶标已受到越来越多的关注(Whang,P.G.等人(2008)Orthopedics 31(10))(图1)。靶向mGluR的配体可以被分类为正构激动剂和拮抗剂以及变构调节剂。正构激动剂和拮抗剂通过竞争性结合至L-Glu结合口袋分别诱导和减弱受体的活性。L-使君子氨酸(L-Quis)是迄今为止所报道的最有效的mGluR1激动剂(Yuan,K.等人(2011)J Biol Chem 286:24776-24784；Chen,Y.等人(2011)The Biochemical journal 435:711-722)，其已被推测为与L-Glu共有几乎相同的结合口袋(Levant,J.A.等人(1973)The New England journal of medicine289:555-558；Sato,T.等人(2003)J Biol Chem 278:4314-4321)。相反地，(S)-α-甲基-4-羧基苯基甘氨酸(“(s)-MCPG”)是L-Glu的类似物和非选择性竞争性拮抗剂，其已被证明占据L-Glu结合口袋，从而阻断mGluR家族的I/II组成员的功能(Tsuchiya,D.等人(2002)Proc Natl Acad Sci USA.99:2660-2665)。另一方面，变构调节剂与正构中心以外的位点结合，从而影响受体的活性。分子(9H-呫吨-9-羰基)氨基甲酸丁酯(“Ro 67-4853”)是通过与受体的TMD相互作用来增强L-Glu的效力的mGluR1正向变构调节剂(PAM)。分子(7E)-7-羟基亚氨基-1,7a-二氢环丙烷并[b]色烯-1a-羧酸(-)-乙酯(“CPCCOEt”)是负向变构调节剂(NAM)，其通过特异性结合至位于mGluR1α的第三胞外环中的位点来抑制mGluR1被L-Glu激活(Nagar,B.等人(1996)Nature 380:360-364)。专利技术概要公开了通过增加或降低细胞外Ca2+来调节正构或变构药物对I组代谢型谷氨酸受体(mGluR)(例如mGluR1、mGluR5或其组合)的活性的方法。所述正构或变构药物可以是激动剂、拮抗剂或变构调节剂。还公开了一种用于治疗受试者中的完全或部分由I组mGluR介导的疾病或病症的方法。I组mGluR的选择性药理拮抗剂和/或负向变构调节剂是用于治疗中枢神经系统(CNS)的众多病症的潜在治疗剂，这些病症包括抑郁症、焦虑症、药物成瘾、慢性疼痛、脆性X染色体综合症(FXS)、自闭症谱系障碍(ASD)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)和胃食管返流病。此外，I组mGluR的激动剂和正向变构调节剂(PAM)是用于治疗其它CNS病症的潜在治疗剂，这些病症包括精神分裂症、与长期吸毒有关的认知缺陷和消退性学习中的缺陷。因此，这些活性可以通过增加细胞外Ca2+来增强。所述方法可以涉及向受试者施用一种或多种I组mGluR的正构激动剂、正构拮抗剂或变构调节剂(例如表1A或1B中所陈述的那些)。所述方法可以进一步涉及向受试者施用调节正构激动剂、正构拮抗剂或变构调节剂的活性的量的用于增加或降低细胞外Ca2+水平的钙剂。因此，在一些实施方案中，正构激动剂、正构拮抗剂或变构调节剂如果与钙剂一起施用则可以以低于其正常有效剂量(ED)的剂量来施用。例如，正构激动剂、正构拮抗剂或变构调节剂可以以比其正常ED50低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的量来施用。在公开的方法的一些方面，正构激动剂、正构拮抗剂或变构调节剂与钙剂一起以单一剂量单位配制。因此，还公开了一种组合物，其包含一种或多种mGluR的正构激动剂、正构拮抗剂或变构调节剂(在本文中统称为“mGluR正构或变构药物”)与钙剂的组合。这种组合物可以包含足以提供促进或抑制mGluR活性的有效剂量的量和比率的mGluR正构或变构药物和钙剂。应当了解，组合物中的钙剂的量可以影响对于有效剂量而言所需要的mGluR正构或变构药物的量。因此，最佳的量和比率可以针对每种组合和预期用途凭经验来确定。在一些实施方案中，钙剂是食品或钙补充剂。在一些实施方案中，钙剂是影响mGluR对钙的敏感性的神经递质或氨基酸。在一些实施方案中，钙剂是促进从细胞钙库的钙释放的神经递质。在一些实施方案中，钙剂是电或机械刺激。附图和以下描述陈述了本专利技术的一个或多个实施方案的细节。根据具体实施方式和附图以及权利要求书，本专利技术的其它特征、目的和优点将变得显而易见。附图说明图1A和1B是mGluR1αECD中的[Ca2+]o、L-Glu、L-Quis和(s)-MCPG的结合位点的示意图。图1A示出了[Ca2+]o结合位点在I组mGluR和T1R3中高度保守。相反地，虽然序列比对表明[Ca2+]o结合位点在I组mGluR中高度保守，但它在亚族的其它成员中不保守。图1B示出了L-Glu、L-Quis和(s)-MCPG结合口袋(菱形)以及作用于mGluR1α的各种配体的结合位点的示意图。类似于L-Glu结合口袋，Y74、R78、S165、T188、Y236、D318和K409形成L-Quis结合口袋。有助于形成L-Glu结合口袋的类似残基Y74、W110、S165、T188、Y236、D318和K409也参与(s)-MCPG的结合。L-Glu、L-Quis和(s)-MCPG楔入与ECD中的[Ca2+]o结合位点相邻的位置并且使受体的结构分别保持其活性和休眠形式。具有多于一条虚线的残基指示那些具有多于一个有助于配体结合的氧原子的残基。已发现大多数正向(三角形)和负向(五角形)变构调节剂结合至TMD，但不共有相同的结合位点。图2是W本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗受试者中的完全或部分由I组代谢型谷氨酸受体(mGluR)介导的中枢神经系统(CNS)疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用：(a)一种或多种I组mGluR的正构激动剂、正构拮抗剂、正向变构调节剂或负向变构调节剂；以及(b)调节所述正构激动剂、正构拮抗剂或变构调节剂的活性的量的用于增加或降低细胞外Ca2+水平的钙剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.13 US 61/877,579;2013.11.26 US 61/909,1341.一种用于治疗受试者中的完全或部分由I组代谢型谷氨酸受体(mGluR)介导的中枢神经系统(CNS)疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用：(a)一种或多种I组mGluR的正构激动剂、正构拮抗剂、正向变构调节剂或负向变构调节剂；以及(b)调节所述正构激动剂、正构拮抗剂或变构调节剂的活性的量的用于增加或降低细胞外Ca2+水平的钙剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述I组mGluR选自由mGluR1和mGluR5组成的组。3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述正构激动剂、正构拮抗剂、正向变构调节剂或负向变构调节剂选自表1中所陈述的分子。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述钙剂包括食品或钙补充剂。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述钙剂包括影响所述mGluR对钙的敏感性的神经递质或氨基酸。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述钙剂包括促进从细胞钙库的钙释放的神经递质。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述钙剂包括电或机械刺激。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述正构激动剂、正构拮抗剂、正向变构调节剂或负向变构调节剂与所述钙剂一起以单一剂量单位配制。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下组成的组：抑郁症、焦虑症、药物成瘾、慢性疼痛、脆性X染色体综合症(FXS)、自闭症谱系障碍(ASD)、帕金森氏病和胃食管返流病。10.根据权利要求9所述的方法，其包括向所述受试者施用所述一种或多种I组mGluR的正构拮抗剂或负向变构调节剂。11.根据权利要求10所述的方...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·J·杨，J·Y·江，
申请(专利权)人：因莱塔生物科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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