炔基化哌嗪化合物及其作为代谢型谷氨酸受体拮抗剂的应用制造技术

本发明专利技术提供了式Ⅰ的新型的炔基化哌嗪化合物、它们的可药用盐和水合物：式Ⅰ中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｍ、和ｎ如说明书中的定义。本发明专利技术还涉及制备该化合物的方法和涉及在制备中使用的新的中间体、包含该化合物的药物组合物、和涉及该化合物在治疗中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及新的炔基化哌嗪(acetylinic piperazine)化合物，涉及包含该化合物的药物组合物，和涉及该化合物在治疗中的应用。本专利技术另外涉及制备该化合物的方法并涉及用于制备该化合物的新的中间体。谷氨酸为哺乳动物中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性神经递质。谷氨酸通过结合并从而活化细胞表面受体而产生其对中枢神经元的作用。这些受体已经根据受体蛋白质的结构特点、受体将信号转导到细胞内的手段和药理学特征被分为二个主要类型，亲离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体。代谢型谷氨酸受体(mGluR)为与G蛋白质偶联的受体，其在结合谷氨酸之后活化多种细胞内第二信使系统。在完整的哺乳动物神经元中的mGluR的活化引起一种或多种以下应答磷脂酶C活化；磷酸肌醇(PI)水解增加；细胞内钙释放；磷脂酶D活化；腺苷酸环化酶的活化或抑制；环腺苷酸(cAMP)的形成增加或减少；鸟苷酸环化酶的活化；环鸟苷酸(cGMP)的形成增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸释放增加；和电压控制的和配体控制的离子通道活性的增加或降低。Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.，1413(1993)；Schoepp，Neurochem.Int.，24439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，341(1995)；Bordi和Ugolini，Prog.Neurobiol.，5955(1999)。已经通过分子克隆鉴定了八种不同的mGluR亚型，称为mGluR1到mGluR8。Nakanishi，Neuron，131031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，341(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.，381417(1995)。另外的受体多样性通过某种mGluR亚型的可变剪接形式的表达发生。Pin等人，PNAS，8910331(1992)；Minakami等人，BBRC，1991136(1994)；Joly等人，J.Neurosci.，153970(1995)。代谢型谷氨酸受体亚型可根据氨基酸序列同源性、由受体利用的第二信使系统、和它们的药理学特征被再分成三组，第I组、第II组、和第III组mGluR。第I组mGluR包括mGluR1、mGluR5、及其可变剪接变体。激动剂与这些受体的结合引起磷脂酶C活化和随后的细胞内钙的转移。神经病症、精神病症和疼痛病症阐明第I组mGluR的生理学作用的努力表明，这些受体的活化引起神经元的兴奋。不同的研究证明，第I组mGluR激动剂可以在作用于海马、大脑皮质、小脑、和丘脑以及其它CNS区域中的神经元时产生突触后兴奋。证据表明这种兴奋是由于突触后mGluR的直接活化，但是还已表明存在有突触前mGluR的活化，引起神经递质的释放增加。Baskys，Trends Pharmacol.Sci.，1592(1992)；Schoepp，Neurochem.Int.；24439(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，341(1995)；Watkins等人，Trends Pharmacol.Sci.，1533(1994)。代谢型谷氨酸受体已经在哺乳动物CNS中的许多正常过程中有涉及。mGluR的活化已被证明是诱导海马长时程增强和小脑长时程抑制所需要的。Bashir等人，Nature，363347(1993)；Bortolotto等人，Nature，368740(1994)；Aiba等人，Cell，79365(1994)；Aiba等人，Cell，79377(1994)。此外已经证明了mGluR活化在伤害感觉和痛觉缺失中的作用。Meller等人，Neuroreport，4879(1993)；Bordi和Ugolini，Brain Res.，871223(1999)。另外，mGluR活化已经表现出在多种其它正常过程中起调节作用，包括突触传递、神经元发育、细胞程序死亡性神经元死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心搏动的中枢控制、觉醒、运动控制和前庭眼球反射的控制。Nakanishi，Neuron，131031(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，341；Knopfel等人，J.Med.Chem.，381417(1995)。另外，第I组代谢型谷氨酸受体，特别是mGluR5，已经表现出在多种病理生理学过程和影响CNS的病症中起作用。这些病症包括中风、头创伤、缺氧和局部缺血损伤、低血糖、癫痫、神经变性病症如阿尔茨海默氏病和疼痛。Schoepp等人，Trends Pharmacol.Sci.，1413(1993)；Cunningham等人，Life Sci.，54135(1994)；Hollman等人，Ann.Rev.Neurosci.，1731(1994)；Pin等人，Neuropharmacology，341(1995)；Knopfel等人，J.Med.Chem.，381417(1995)；Spooren等人，Trends Pharmacol.Sci.，22331(2001)；Gasparini等人，Curr.Opin.Pharmacol.，243(2002)；Neugebauer，Pain 981(2002)。这些状况的大部分病理学被认为是由于谷氨酸诱导的CNS神经元过度兴奋。因为第I组mGluR看起来通过突触后的机制和增强的突触前谷氨酸释放增加谷氨酸介导的神经元兴奋，它们的活化可能有助于病理学。因此，第I组mGluR受体的选择性拮抗剂可能在治疗上是有利的，特别是作为神经保护剂、镇痛药或抗惊厥药。在阐明代谢型谷氨酸受体(特别是第I组)的神经生理学作用方面的新发展已经确定了这些受体在治疗急性和慢性的神经和精神病症和慢性和急性疼痛病中是有前途的药物目标。因为它们的生理学和病理生理学的重要性，需要新型的有效的mGluR激动剂和拮抗剂，它们对mGluR亚型，特别是对第I组受体亚型，最特别是对mGluR5亚型，具有高度的选择性。胃肠道病症下食道括约肌(LES)易于间歇性松弛。结果，因为机械屏障在这时暂时丧失，来自胃的流体可以进入食道，这种情况以下称为“G.I.反流”。胃-食管反流病(GERD)是最常见的上胃肠道疾病。当前的药物疗法针对减少胃酸分泌，或针对中和食道中的酸。G.I.反流的主要机制已被认为是取决于张力减退的下食道括约肌。然而例如，Holloway和Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.，19，pp.517-535中表明，大多数的反流发作在暂时性下食道括约肌松弛(TLESR)过程中发生，即不是由吞咽引起的松弛。还表明，在患有GERD的患者中，胃酸分泌通常是正常的。本专利技术的新的化合物被认为可用于抑制暂时性下食道括约肌松弛(TLESR)并由此用于治疗胃-食管反流病(GERD)。本文中的术语“TLESR”，暂时性下食道括约肌松弛，根据Mittal，R.K，Holloway，R.H.，Penagini，R.，Blackshaw，L.A.，Dent，J.，1995；Transient lower esophageal sphincter relaxation.Ga本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物＊＊＊（Ⅰ），其中Ｒ↑［１］选自羟基、卤代、硝基、Ｃ↓［１－６］烷基卤代、ＯＣ↓［１－６］烷基卤代、Ｃ↓［１－６］烷基、ＯＣ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、ＯＣ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［２－６］炔 基、ＯＣ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环烷基、ＯＣ↓［０－６］烷基Ｃ↓［３－６］环烷基、Ｃ↓［０－６］烷基芳基、ＯＣ↓［０－６］烷基芳基、ＣＨＯ、（ＣＯ）Ｒ↑［５］、Ｏ（ＣＯ）Ｒ↑［５］、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ↑［５］、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ↑［５］、Ｃ↓［１－６］烷基ＯＲ↑［５］、ＯＣ↓［２－６］烷基ＯＲ↑［５］、Ｃ↓［１－６］烷基（ＣＯ）Ｒ↑［５］、ＯＣ↓［１－６］烷基（ＣＯ）Ｒ↑［５］、Ｃ↓［０－６］烷基ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］、ＯＣ↓［１－６］烷基ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］、Ｃ↓［０－６］烷基氰基、ＯＣ↓［２－６］烷基氰基、Ｃ↓［０－６］烷基ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、ＯＣ↓［２－６］烷基ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、Ｃ↓［１－６］烷基（ＣＯ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、ＯＣ↓［１－６］烷基（ＣＯ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、Ｃ↓［０－６］烷基ＮＲ↑［５］（ＣＯ）Ｒ↑［６］、ＯＣ↓［２－６］烷基ＮＲ↑［５］（ＣＯ）Ｒ↑［６］、Ｃ↓［０－６］烷基ＮＲ↑［５］（ＣＯ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、Ｃ↓［０－６］烷基ＳＲ↑［５］、ＯＣ↓［２－６］烷基ＳＲ↑［５］、Ｃ↓［０－６］烷基（ＳＯ）Ｒ↑［５］、ＯＣ↓［２－６］烷基（ＳＯ）Ｒ↑［５］、Ｃ↓［０－６］烷基ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］、ＯＣ↓［２－６］烷基ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］、Ｃ↓［０－６］烷基（ＳＯ↓［２］）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、ＯＣ↓［２－６］烷基（ＳＯ↓［２］）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、Ｃ↓［０－６］烷基ＮＲ↑［５］（ＳＯ↓［２］）Ｒ↑［６］、ＯＣ↓［２－６］烷基ＮＲ↑［５］（ＳＯ↓［２］）Ｒ↑［６］、Ｃ↓［０－６］烷基ＮＲ↑［５］（ＳＯ↓［２］）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、ＯＣ↓［２－６］烷基ＮＲ↑［５］（ＳＯ↓［２］）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、（ＣＯ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、ＮＲ↑［５］ＯＲ↑［６］、Ｃ↓［０－６］烷基ＮＲ↑［５］（ＣＯ）ＯＲ↑［６］、ＯＣ↓［２－６］烷基ＮＲ↑［５］（ＣＯ）ＯＲ↑［６］、ＳＯ↓［３］Ｒ↑［５］和包含独立地选自Ｃ、Ｎ、Ｏ和Ｓ的原子的５－或６－元环；Ｒ↑［２］选自氢、羟基、卤代、硝基、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C布赖恩，M伊萨克，T斯特法纳克，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，NPS药物有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]