非核苷逆转录酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物、通过施用式（Ⅰ）化合物来治疗人免疫缺陷病毒介导的疾病的方法和用于治疗人免疫缺陷病毒介导的疾病的含有式（Ⅰ）化合物的药物组合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］如本文所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗病毒治疗的领域，特别涉及用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)介导的疾病的非核苷逆转录酶抑制剂。本专利技术提供了新的哒嗪酮化合物、包含这些化合物的药物组合物、在单一疗法或组合治疗中采用所述化合物来治疗或预防HIV介导的疾病的方法。人免疫缺陷病毒HIV是以免疫系统、特别是CD4+T-细胞的破坏为特征且护理人员易受机会感染的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的致病因子。HIV感染还与艾滋病前期AIDS相关征候群(ARC)有关，其中所述ARC以如持续性全身淋巴结病、发热和体重减轻的症状为特征。同其它逆转录病毒一样，HIV基因组编码称为gag和gag-pol的蛋白质前体，所述的蛋白质前体通过病毒蛋白酶进行加工从而获得蛋白酶、逆转录酶(RT)、内切核酸酶/整合酶以及病毒核的成熟结构蛋白。中断这种过程可阻止正常传染性病毒的产生。已经做出大量努力以通过抑制病毒编码的酶来控制HIV。目前可获得的化疗法靶向于两种重要的病毒酶HIV蛋白酶和HIV逆转录酶。(J.S.G.Montaner等人，抗逆转录病毒疗法“现有技术的状态”，Biomed.& Pharmacother.1999 5363-72；R.W.Shafer和D.A.Vuitton，用于治疗1型人免疫缺陷病毒感染的高效抗逆转录病毒疗法(HAART)，Biomed.& Pharmacother.1999 5373-86；E.De Clercq，抗-HIV化疗法的新进展.Curr.Med.Chem.200181543-1572)。已经确定了两大类RTI抑制剂核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)和非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)。NRTI通常是在与病毒RT相互作用之前必需被磷酸化的2′，3′-二脱氧核苷(ddN)类似物。相应的三磷酸盐作为病毒RT的竞争性抑制剂或替代底物起作用。在掺入核酸后，核苷类似物终止链延长过程。HIV逆转录酶具有DNA编辑能力，其通过裂解核苷类似物并继续链延长使耐药菌株克服阻断作用。目前临床上所用的NRTI包括齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和替诺福韦(PMPA)。在1989年首次发现NNRTI。NNRTI是在HIV逆转录酶的非底物结合部位上可逆结合从而改变该活性部位的形状或阻断聚合酶活性的变构抑制剂。(R.W.Buckheit，Jr.，非核苷逆转录酶抑制剂治疗HIV感染的新的治疗化合物和策略的远景，Expert Opin.Investig.Drugs 2001 10(8)1423-1442；E.De Clercq非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)在治疗HIV-1感染中的作用，Antiviral Res.1998 38153-179；G.Moyle，非核苷逆转录酶抑制剂在抗病毒治疗中的新作用，Drugs 2001 61(l)19-26)。虽然已经在实验室中确定了三十种以上的NNRTI结构类型，但是仅有三种化合物已经被批准用于HIV治疗依法韦仑、奈韦拉平和地拉韦啶。虽然NNRTI最初被看作一类有希望的化合物，但是体外和体内研究很快表明NNRTI对耐药HIV菌株出现的障碍较小，并且具有种属特异性毒性。在RT中仅一个点突变常常形成耐药性。虽然使用NRTI、PI和NNRTI的组合治疗在大多数情形下显著降低病毒载量并减缓疾病进程，但是仍然有显著的治疗问题。鸡尾酒疗法不是对所有患者都有效，通常可能发生严重的不良反应，并且HIV病毒的迅速复制被证明易于产生野生型蛋白酶和逆转录酶的突变耐药变体。仍然需要有具有抗野生型和通常出现的HIV耐药菌株的活性的更安全的药物。于2004年3月23日提交的美国公开好20040198736(J.P.Dunn等人)公开了抑制HIV逆转录酶的苄基哒嗪酮化合物、苄基哒嗪酮治疗和预防HIV感染的用途以及含有苄基哒嗪酮的药物组合物。于2004年3月23日提交的美国公开号20040192704(J.P.Dunn等人)公开了抑制HIV逆转录酶的苄型杂环化合物。这两份申请整体引入本文作为参考。苄基哒嗪酮化合物作为可以降低血浆胆固醇而不会刺激心脏活性的甲状腺素类似物已经被广泛地研究(A.H.Underwood等人，降低血浆胆固醇而不会增加心血管活性的拟甲状腺素药，Nature，1986，324(6096)425-429；P.D.Leeson等人，选择性拟甲状腺素药，含有3′-芳基甲基取代基的心脏节约(cardiac-sparing)的甲状腺激素类似物，J.Med Chem，1989，32(2)320-326；P.D.Leeson等人，EP 0188351)。WO9624343(D.J.Dunnington)公开了氧代-哒嗪基甲基取代的酪氨酸是造血磷酸酶SH2结构域的选择性拮抗剂，这可以使它们用于增加红细胞生成和血生成。WO9702023(D.J.Dunnington)和WO9702024(D.J.Dunnington)还公开了这些化合物是人Stat 6SH2结构域的特异性抑制剂并且可以用于治疗哮喘、变应性鼻炎和贫血。WO2001085670(H.Shiohara等人)公开了有关的丙二酰胺衍生物可用于治疗循环系统疾病。EP 810218(D.A.Allen等人)公开了为环加氧酶抑制剂和可能的抗炎或镇痛化合物的苯甲酰基取代的苄基哒嗪酮化合物。这些参考文献均未教导治疗HIV感染或抑制HIV逆转录酶。药物失效可对耐药株产生选择压力。突变在HIV复制过程中发生的便利性需要药物显示出抵抗具有一个或多个点突变的酶谱的活性。这从而需要高循环水平的活性药物成分是可生物利用的。哒嗪酮(I)常常是生物利用度有限的高熔点的不溶性物质。常常进行活性药物部分的化学衍生化，这出于多种原因，包括改变活性药物的物理性质、优化药物代谢动力学参数以及将活性部分位置特异性靶向或定位于特异的靶组织或细胞。Albert引入了术语前药来描述缺少固有生物活性但是能够代谢转化为活性药物的化合物(A.Albert，选择性毒性，Chapman和Hall，伦敦，1951)。当代谢性转化可以通过特异性的酶、通常为水解酶催化时，活性化合物也可以通过非特异性的化学过程而释放。近来已经对前药进行了综述(P.Ettmayer等人，J.Med Chem.2004，47(10)2393-2404；K.Beaumont等人，Curr.Drug Metab.2003，4461-485；H.Bundgaard，前药设计前药设计中多种官能团和化学实体的生物可逆的衍生物，H.Bundgaard(编者)Elsevier科学出版公司，阿姆斯特丹1985)。酰胺前药已经包括曼西尼碱1、N-羟甲基衍生物2(R″＝H)、N-酰氧基衍生物2(R″＝C(＝O)R)、酰胺4和磷酸酯3(R＝H、烷基、阳离子)。(H.Bundgaard，出处同上，第10-27页；S.A.Varia等人，J.Pharm.Sci.，1984，73(8)1068-1073)。 本专利技术涉及式I化合物、通过施用式I化合物来治疗或预防人免疫缺陷病毒介导的疾病或者治疗获得性免疫缺陷综合征或AIDS相关征候群的方法和用于治疗人免疫缺陷病毒介导的疾病的含有式I本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其可药用的酸或碱加成盐、水合物、溶剂化物和包合物，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基、Ｃ↓［１－６］卤代烷硫基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、硝基和氰基；　　　　Ｒ↑［５］为芳基或杂芳基，所述的杂芳基选自吡啶基、吡啶Ｎ－氧化物、吡啶Ｎ－氧化物、吲哚、吲哚Ｎ－氧化物、喹啉、喹啉Ｎ－氧化物、嘧啶基、吡嗪基和吡咯基；其中，所述的芳基和所述的杂芳基任选被１至３个取代基取代，所述的取代基独立地选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、Ｃ↓［１－６］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１－６］磺酰基、Ｃ↓［１－６］卤代烷氧基、Ｃ↓［１－６］卤代烷硫基、羟基、卤素、氨基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、Ｃ↓［１－６］二烷基氨基、酰基氨基、酰基、Ｃ↓［１－６］烷氧羰基、氨甲酰基、Ｃ↓［１－６］Ｎ－烷基氨甲酰基、Ｃ↓［１－６］Ｎ，Ｎ－二烷基氨甲酰基、硝基和氰基；　　　　Ｒ↑［６］选自（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＯＨ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＯＣ（＝Ｏ）ＸＲ↑［９］、ＣＨ↓［２］ＯＣＯＣＨ（Ｒ↑［１３］）ＮＨＲ↑［１４］、ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１０］、ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］、ＣＨ↓［２］ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）↓［２］和ＣＨ（ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］）ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１０］；　　　　Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立地选自氢、氨基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、Ｃ↓［１－６］二烷基氨基、氨基－Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷基氨基－Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］二烷基氨基－Ｃ↓［１－３］烷基或任选被独立地选自羟基、烷氧基、硫羟、烷硫基、Ｃ↓［１－６］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基磺酰基、卤素和Ｎ－吗啉基的一或两个取代基取代的Ｃ↓［１－６］烷基；　　　　Ｒ↑［９］为Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］杂烷基、杂环基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］ＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ↓［２］Ｈ、芳基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↑［１１ａ］Ｒ↑［１２ａ］和杂芳基，所述的芳基和...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JP杜恩，TR埃尔沃西，JH霍格，D斯特凡尼迪斯，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]