骨质疏松症治疗剂制造技术

本发明专利技术提供一种骨质疏松症治疗剂，其含有下述式(I)(式中，R1为可以具有取代基的C1-6烷基；R2为氟原子或氯原子；R3为氢原子、氟原子或氯原子)所示的酰基硫脲化合物或其盐作为有效成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术设及一种将酷基硫脈化合物或其盐作为有效成分的骨质疏松症的治疗剂、 及医药组合物。
技术介绍
关于骨质疏松症，在2000年的美国国立卫生研究所(NIH)的共识会议中，提出将骨 质疏松症定义为骨强度的降低为特征且骨折的风险变得容易增大的骨胳疾病：A skeletal disorder characterized by compromised bone strength predisposing to an increased risk of打acture"，实际上，为因骨密度的降低和骨质的劣化而导致骨强 度降低的疾病(非专利文献1)。骨质疏松症被分类为伴随年龄增加、闭经或妊娠而使骨密度 降低的原发性骨质疏松症和W某些疾病为背景因素的继发性骨质疏松症。 骨密度的降低是由于骨吸收的亢进超过骨形成而产生，但也设及成骨细胞功能及 与其相伴的骨形成的降低(非专利文献2)。即，由于骨吸收与骨形成所引起的骨重塑的平衡 失衡、骨吸收占优势的情况较深地干预病情。 目前，将腰椎与大腿骨颈部的骨质疏松症的患者合起来计算，推测在日本有1280 万人(2005年），大腿骨颈部骨折产生数量W每年14万8100人急速增加，正在开发各种治疗 方法或预防剂。 目前的骨质疏松症治疗剂主要使用有巧吸收促进药、骨形成促进药、骨吸收抑制 药。然而，运些治疗剂一方面显示有效性，另一方面也报告有严重的副作用。例如巧制剂中 频度最高的副作用为胃肠障碍，且在并用活性型维生素 D3制剂的情况下，由于有产生高巧 血症的可能性，因此必须定期进行血液检查(非专利文献3)。 作为双麟酸盐制剂的主要的副作用，报告有胃肠障碍、飄骨坏死、大腿骨的非典型 骨折、低巧血症、肾损伤、及流行性感冒样症状等(非专利文献4)。另外，其半衰期较长，有在 治疗中止后数年间仍残存于骨骼中的可能性。持续长期地过度抑制骨重塑有引起因骨的巧 化度上升而导致的脆弱化或微小损伤的增加等不良作用的可能性。 另外，针对闭经后的骨量减少，使用有雌激素制剂、或相较于雌激素制剂对骨的雌 激素受体选择性地作用的选择性雌激素调节剂（Selective estrogen receptor modulators;SERM)。然而，对于雌激素制剂而言，除子宫内膜出血、白带的增加、乳房痛等对 女性激素特有的副作用W外，报告有深部静脉血栓栓塞症、乳癌及子宫内膜癌的发病风险 的增加(非专利文献5)，另外，SERM虽可W抑制对乳房、子宫的副作用，但仍然报告有深部静 脉血栓栓塞症、热潮红、下肢疫李(非专利文献6)。[000引因此，近年来一直进行WCathepsin K抑制剂、Src激酶抑制剂、抗硬化素抗体 (Anti-Sclerostin ant化ody)等为新目标的骨质疏松症治疗剂的临床开发(非专利文献7、 8、9)，但现状是作为骨质疏松症治疗药并不存在兼具优异的有效性与安全性的药剂。另一方面，已知如4-硫代甲基]氨基]-苯氧 基]-7-甲氧基-N-甲基-6-哇嘟甲酯胺运样在哇嘟环的6位具有氨基幾基且在7位具有烧氧 基的醜基硫脈化合物为显示出减轻了副作用的强力的c-Met抑制效果及VEGF受体抑制的抗 肿瘤剂（专利文献1)，另外，与其它抗肿瘤剂并用时显示出优异的增强抗肿瘤效果的作用 (专利文献2)。 然而，全然不知该化合物对骨质疏松症有效。 现有技术文献 专利文献 专利文献1:国际公开第2009/125597号 专利文献2:国际公开第2013/100014号 非专利文献 非专利文南犬 1; Osteoporosis prevention，diagnosis，and therapy. JAMA: the journal of the American Medical Association.2001；285:785-95. 非专利文献2:Rachner TD，Khosla S，Hofbauer LC.0steoporosis:now and 化e future. Lancet.2011;377:1276-87.[001 引 非专利文献3:9iiraki M，0rimo H，Ito H，Akiguchi I，Nakao Jfl'akahashi R，et al.Long-term treatment of postmenopausal osteoporosis with active vitamin D3, l-alpha-hydroxycholecalciferol(lalpha-0HD3)and 1，24Dihydroxycholecalciferol (1，24(0H)2D3).Endocrinol Jpn.1985:32:305-15. 非专利文献4:Rizzoli R，Reginster JY，Boonen S，Breart G，Diez-Perez A, Felsenberg D，et al.Adverse reactions and drug-drug interactions in the management of women with postmenopausal osteoporosis.Calcif Tissue Int.2011； 89:91-104. 非专利文献5:Rossouw 化，Anderson GLJrentice RL，LaCroix AZ，Kooperberg C，Stefanick ML，et al.民isks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women:principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA: the journal of the American Medical Association.2002；288:321-33. 非专利文献6 : Bolognese MA · SERMs and SERMs with estrogen for postmenopausal osteoporosis.民ev Endocr Metab Disord.2010;11:253-9. 非专利文南犬7:Lim V，Clarke BL.New therapeutic targets for osteoporosis: beyond denosumab.Ma化ritas.2012;73:269-72. 非专利文献 8:Das S, Crockett JC.Osteoporosis-a current view of pharmacological prevention and treatment.Drug Des Devel Ther.2013;7:435-48. 非专利文南犬9:Canalis E.New treatment modalities in osteoporosis .Endocr Pract.2010;16:855-63.
技术实现思路
专利技术所要解决的课题 本专利技术的目的在于提供一种对骨质疏松症发挥优异的预防或治疗效果的骨质疏 松本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种骨质疏松症治疗剂，其特征在于：含有下述式(I)所示的酰基硫脲化合物或其盐作为有效成分，式(I)：式中，R1表示可以具有取代基的C1‑6烷基，作为该取代基，表示羟基、C3‑10环烷基、可以具有取代基的C1‑6烷氧基、可以具有取代基的C1‑6烷基氨基、C1‑6烷酰基氨基、C1‑6烷基磺酰基、可以具有取代基的C6‑14芳香族烃基、可以具有取代基的饱和或不饱和杂环基、可以具有取代基的C1‑6烷基氨基羰基、可以具有取代基的饱和或不饱和杂环羰基中的任一个，R2表示氟原子或氯原子，R3表示氢原子、氟原子或氯原子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：宫浦千里，稻田全规，藤田英宪，
申请(专利权)人：国立大学法人东京农工大学，大鹏药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP