一种苯磺酸氨氯地平的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种苯磺酸氨氯地平的制备方法。本发明专利技术采用低温固相合成的方法，以氨氯地平与苯磺酸为反应物，以苯磺酸氨氯地平与水为矿化剂，以惰性气体为保护剂，通过研磨、烘干制得苯磺酸氨氯地平。本发明专利技术具有操作简单、环境友好、反应充分、产品质量好等优点，具有很好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化合物的制备方法，特别是涉及一种苯磺酸氨氯地平的低温固相合成的制备方法，属于化工

技术介绍
固相合成方法，指那些有固态物质参加的反应，也就是说，反应物必须是固态物质的反应，才能称为固态反应。固相反应不使用溶剂，具有高选择性、高产率、工艺过程简单等优点。固态反应按照反应温度的不同分为高热、中热及低热固态反应三种。我国学者忻新泉领导的研究小组于1988年开始报导“固态配位化学反应研究”系列，对室温或近室温下的固相配位化学反应进行了比较系统的研究，探讨了低热固相反的机理，提出低热固相反应为扩散-反应-成核-产物晶粒生长四个过程。低热固相反应的温度很低，一般在小于100°C。低热固相反应由于没有溶剂参加反应，因此其制备工艺简单，参数容易控制，在通常情况下仅需要反应物在玛瑙中研磨即可。我们知道，溶液中反应物分子处于溶剂的包围中，分子碰撞机会各向均等，因而反应主要由反应物的分子结构决定。但在固相反应中，各固体反应物的晶格是高度有序排列的，因而晶格分子的移动较困难，只有合适取向的晶面上的分子足够地靠近，才能提供合适的反应中心，使固相反应得以进行，这就是固相反应特有的拓扑化学控制原理。固体之间要发生反应必须使分子间有更多的机会发生接触。因此，研磨、高压或超声波等是增加分子接触，利于分子扩散的有效手段。此外，固体物质受到强机械力作用，就会在内部产生大量缺陷，将一部分机械能转变为化学能储存起来，处于一种高能活性状态，其发生化学反应的速度也就得到较大幅度的提高。在固相条件下，化学反应的速率通常与反应物的表面积成正比。反应物的颗粒尺寸不同，它们的比表面积及固体缺陷结构也会发生变化。矿化剂(杂质)能影响反应物的缺陷结构，可以改变反应速率，并且有可能与反应物形成固溶体降低起始反应温度，使反应速率加快。由于固相反应具有效率高、无溶剂、选择性强、制备简单、容易控制等优点，越来越多的引起化学工作者的兴趣。苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate),化学名为2__3_乙氧擬基_4_ (2-氯苯基)-5-甲氧擬基-6-甲基-1,4- 二氢卩比卩定苯横酸盐，是由美国辉瑞公司开发的第3代二氢吡啶类钙拮抗剂，主要用于高血压和心绞痛的治疗，是美国FDA心肾顾问委员会一致推荐的用于治疗高血压的药物。目前，苯磺酸氨氯地平的制备由氨氯地平与苯磺酸在有机溶剂中进行反应制得，产品收率在70-75%之间，制备过程存在三废处理，污染大，成本高。因此，开发绿色环保、高效、简单的制备方法是当前的新课题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供，该方法采用低温固相合成的方法制备了苯磺酸氨氯地平。该方法与现有的技术相比具有以下优点(I)、制备过程简单，易控制；(2)、选择性强，反应充分，产品收率高，产品质量好；(3)、没有三废排放，环境友好；(4)、成本低廉。本专利技术的目的是这样实现的。本专利技术采用固相反应的方法制备了苯磺酸氨氯地平，具体如下称取氨氯地平158份，苯磺酸氨氯地平5份，苯磺酸409份，水28份，先把氨氯地平与苯磺酸氨氯地平进行混合，充分研磨；再加入苯磺酸、水，在40-45°C下充分研磨5-6小时；烘干，去除水分，即得苯磺酸氨氯地平。上述物料中，氨氯地平与苯磺酸作为反应物， 按照物质量1:1的进行投料，苯磺酸氨氯地平与水作为矿化剂(杂质)，其投料量分别是氨氯地平重量的1-5 %、10-25%计算。在研磨过程中，为了使反应能够顺利进行，研磨过程需要惰性气体保护。惰性气体可以选用氮气、氦气等，优选的是氮气。惰性气体的压力，以使反应体系与外界空气隔绝为且。在低温固相反应中，矿化剂的添加尤为关键。本专利技术的专利技术人先后试验了氯化钠、二氧化硅、复合锰盐、水等，最后选定以苯磺酸氨氯地平与水作为矿化剂。矿化剂的添加量也很关键，尤其是水作为矿化剂的情况下。本专利技术中，添加矿化剂的目的是降低反应的活化能，增加反应的速度，反应更彻底，同时矿化剂(水)的去除也很容易。本专利技术的反应温度的选择以生产中容易现实，能耗低，提高反应活性为原则。本专利技术的专利技术人考察了 15_55°C的多个温度点，最终选定40-45°C是优选的温度范围。以本专利技术的方法制备的苯磺酸氨氯地平经核磁共振及红外检测，均符合文献，产品的质量指标符合中国药典2010年版(二部)的规定，部分指标如下外观白色粉末熔点200-201°C含量99. 5%以上有关物质符合要求重金属符合要求灼烧残渣符合要求溶剂残留符合要求具体实施例方式下面以具体实施例对本专利技术作详细说明。实施举例为本专利技术权利要求的部分体现，不应理解为任何意义上的对本专利技术权利要求的限制。实施例1:称取氨氯地平15. 8g，苯磺酸氨氯地平0. 5g，苯磺酸40. 9g，水2. 8g ;先把氨氯地平与苯磺酸氨氯地平进行混合，氮气保护下充分研磨；再加入苯磺酸与水，在氮气保护下于40-45°C充分研磨5小时；烘干，去除水分，即得苯磺酸氨氯地平57. Og,经检测纯度99. 7%。实施例2 称取氨氯地平15. 8g，苯磺酸氨氯地平0. 5g，苯磺酸40. 9g，水2. 8g ;先把氨氯地平与苯磺酸氨氯地平进行混合，氮气保护下充分研磨；再加入苯磺酸与水，在氮气保护下于40-45°C充分研磨6小时；烘干，去除水分，即得苯磺酸氨氯地平57. 2g，经检测纯度99. 6%。实施例3 称取氨氯地平158g，苯磺酸氨氯地平4g，苯磺酸409g，水30g ;先把氨氯地平与苯磺酸氨氯地平进行混合，氮气保护下充分研磨；再加入苯磺酸与水，在氮气保护下于40-45°C充分研磨5小时；烘干，去除水分，即得苯磺酸氨氯地平570g，经检测纯度99. 5%。实施例4 称取氨氯地平158g，苯磺酸氨氯地平4g，苯磺酸409g，水30g ;先把氨氯地平与 苯磺酸氨氯地平进行混合，氮气保护下充分研磨；再加入苯磺酸与水，在氮气保护下于40-45°C充分研磨6小时；烘干，去除水分，即得苯磺酸氨氯地平569g，经检测纯度99. 3%。权利要求1.，其特征是其制备方法如下称取氨氯地平158份， 苯磺酸氨氯地平5份，苯磺酸409份，水28 ;将氨氯地平与苯磺酸氨氯地平混合，在常温下进行充分研磨；再加入苯磺酸、水，在40-45°C下继续充分研磨5-6小时；烘干，得苯磺酸氨氯地平；上述研磨过程需要氮气保护。全文摘要本专利技术涉及。本专利技术采用低温固相合成的方法，以氨氯地平与苯磺酸为反应物，以苯磺酸氨氯地平与水为矿化剂，以惰性气体为保护剂，通过研磨、烘干制得苯磺酸氨氯地平。本专利技术具有操作简单、环境友好、反应充分、产品质量好等优点，具有很好的应用前景。文档编号C07C309/29GK102993083SQ20121055877公开日2013年3月27日 申请日期2012年12月21日 优先权日2012年12月21日专利技术者李瑞菊, 王学军, 陈子雷, 丁蕊艳, 方丽萍 申请人:王学军本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯磺酸氨氯地平的制备方法，其特征是其制备方法如下：称取氨氯地平158份，苯磺酸氨氯地平5份，苯磺酸409份，水28；将氨氯地平与苯磺酸氨氯地平混合，在常温下进行充分研磨；再加入苯磺酸、水，在40?45℃下继续充分研磨5?6小时；烘干，得苯磺酸氨氯地平；上述研磨过程需要氮气保护。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李瑞菊，王学军，陈子雷，丁蕊艳，方丽萍，
申请(专利权)人：王学军，
类型：发明
国别省市：