本发明专利技术属于医药技术领域，具体的说是一种3‑芳基‑6‑甲酰胺吡唑并[1,5‑a]嘧啶类化合物及其应用。化合物是由乙酰乙酸乙酯和N,N‑二甲基甲酰胺二甲缩醛反应制得2‑二甲胺基亚甲基‑3‑氧代丁酸乙酯(1)，1与3‑甲基‑4‑(2,4‑二氯苯基)‑5‑氨基吡唑经环合、水解、酰胺化制备了6个2,7‑二甲基‑3‑芳基‑6‑甲酰胺吡唑并[1,5‑a]嘧啶类化合物，其结构经核磁共振氢谱和红外光谱进行了表征。采用MABA法，测定所合成的化合物对结核分枝杆菌H37Rv的抑制作用。经测定结果表明：部分化合物的药理活性筛选结果显示其对结核分支杆菌H37Rv和草分枝杆菌M.phlei1180都有很好的抑制作用，具有良好的抗结核病方面开发应用前景。
A 3 aryl 6 formamide pyrazolo [1,5 a] pyrimidine compounds and its application
The invention belongs to the technical field of medicine, in particular to a 3 aryl 6 formamide pyrazolo [1,5 a] pyrimidine compounds and its application. Compound is composed of ethyl acetoacetate and N, N two dimethylformamide two acetal was prepared by the reaction of 2 two methylamino 3 methylene 4-oxobutanoic acid ethyl ester (1), 1 and 3 methyl 4 (2,4 two chlorophenyl) 5 aminopyrazole by cyclization, hydrolysis, amide preparation of 6 2,7 two methyl 3 aryl 6 formamide [1,5 pyrazolo a] pyrimidine derivatives, their structures were confirmed by 1H NMR and infrared spectroscopy were used to characterize the. MABA method was used to determine the inhibitory effects of the compounds on Mycobacterium tuberculosis H37Rv. The results showed that: the pharmacological activity of some compounds showed that the screening has a good inhibitory effect on Mycobacterium tuberculosis H37Rv and Mycobacterium phlei M.phlei1180, has a good anti TB development prospect.
【技术实现步骤摘要】
一种3-芳基-6-甲酰胺吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其应用
本专利技术属于医药
，具体的说是一种3-芳基-6-甲酰胺吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其应用。
技术介绍
结核病(Tuberculosis，TB)是一种高传染性和致死性的疾病。它主要通过空气途径传播，从而导致了该类疾病大范围蔓延。据世界卫生组织(WHO)统计，全世界现有20亿人感染了结核菌，现有活动性肺结核患者约2000万人，每年新发患者800-1000万，每年有200多万人死于结核病，即每10秒钟就有一人死于结核病。一个未治愈的活动性肺结核患者，一年能传染10～15人，全世界结核病疫情严重的国家有22个，中国是其中之一。在结核病患者人数最多的国家中，印度排第一，中国排第二。结核病是当今世界单一致病菌死亡率最高的疾病。在世界范围内，随着地区交往的进一步深化，农村人口接触外界机会增多后，农村地区患病率明显增加。同时耐药结核杆菌的不断传播使结核病已经构成了巨大的健康和经济负担，尤其在亚洲，非洲等一些不发达地区更为严重。HIV(HumanImmunodeficiencyVirus)感染患者特别易受结核杆菌的感染，两者不仅共存，还会产生相互的影响。全球大约有1200万人同时感染HIV和TB，大约15％的AIDS(AcquiredImmureDeficiencySyndrome)患者死于TB。1993年，WHO宣布将每年的3月24日定为“世界防治结核病日”，以此提高世界对结核病的认识与防治。目前临床上常用的抗结核药物有异烟肼、利福霉素、吡嗪酰胺和乙胺丁醇等。然而，现有的抗结核药物存在着活性较差、多重耐药性、治疗周期长且需联合用药等问题，临床效果越来越不能满足人类需要，人们一直寻求更好的抗结核药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种3-芳基-6-甲酰胺吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其应用。为实现上述目的，本专利技术采用技术方案为：一种3-芳基-6-甲酰胺吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物，化合物6a-6f结构分别如下所示，所述3-芳基-6-甲酰胺吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的制备方法，由乙酰乙酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应，所得产物与3-甲基-4-(2,4-二氯苯基)-5-氨基吡唑经环合、水解、酰胺化得式一所示2,7-二甲基-3-芳基-6-甲酰胺吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物。一种权3-芳基-6-甲酰胺吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的应用：所述6a-6f的化合物在制备抗结核的药物。可制备单体药物或药物组合物中的应用。一种药物组合物，组合物以权利要求1通式一所示的一种或几种化合物为活性组分，活性组分与一种或多种药物载体或赋形剂混合；活性组分添加量为5-99(wt)％。上述药物可加入一种或多种药物载体或赋形剂，制备成片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂或乳剂。通过药理活性试验表明其对结核分支杆菌H37Rv和草分枝杆菌M.phlei1180都有很好的抑制作用。本专利技术所具有的优点：本专利技术提供新型的3-芳基-6-甲酰胺吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物。并对该类化合物进行了结构的表征。从药理试验中，可以得出该类化合物在对结核分枝杆菌H37Rv的抑制作用具有良好的抗结核病方面开发应用前景。具体实施方式通过下述实例将有助于理解本专利技术，但不能局限本专利技术的内容。本专利技术化合物是由乙酰乙酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应制得2-二甲胺基亚甲基-3-氧代丁酸乙酯(1)，1与3-甲基-4-(2,4-二氯苯基)-5-氨基吡唑经环合、水解、酰胺化制备了6个2,7-二甲基-3-芳基-6-甲酰胺吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物，其结构经核磁共振氢谱和红外光谱进行了表征。采用MABA法，测定所合成的化合物对结核分枝杆菌H37Rv的抑制作用。经测定结果表明：部分化合物的药理活性筛选结果显示其对结核分支杆菌H37Rv和草分枝杆菌M.phlei1180都有很好的抑制作用，具有良好的抗结核病方面开发应用前景。本专利技术合成路线如下：实施例1：上述合成路线中化合物(1)2-二甲胺基亚甲基-3-氧代丁酸乙酯的合成过程，其结构式如下：于100mL磨口瓶内依次加入乙酰乙酸乙酯(10.00g,78.02mmol)，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)(13.75g,115.39mmol)，对甲苯磺酸(0.05g,0.29mmol)，85℃反应2h后升温至140℃常压蒸馏出无色透明液体，直到蒸不出为止，再将温度升至180℃，油泵减压蒸馏,蒸出黄色透明状液体化合物(1)13.00g，收率为90.93％。产物直接用于下一步。实施例2：上述合成路线中化合物(3)(2,7-二甲基-3-(2,4-二氯苯基)-唑吡并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯的合成过程：向加有搅拌子且干净的100mL茄形瓶内依次加入N,N-二甲基亚甲基乙酰乙酸乙酯(2.98g,16.10mmol)，3-甲基-4-(2,4-二氯苯基)-5-氨基吡唑(3.00g,12.40mmol),加入15mL冰乙酸,回流反应6h反应完毕,冷却至室温,将析出的固体用甲醇洗涤,过滤,抽干得到3.02g白色固体化合物(3),收率为67.0％。mp150～152℃。1H-NMR(CDCl3)δ:8.91(s,1H,pyrimidine-H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H,Ar-H),7.36(dd,J＝8.4Hz&1.8Hz,1H,Ar-H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H,-CH2-),3.23(s,3H,pyrimidine-CH3),2.46(s,3H,pyrazole-CH3),1.42(t,J＝7.2Hz,3H,-CH2CH3)；IRν:2926,1718,1604,1531,1465,1364,1304,1204,1067,810cm-1。实施例3：上述合成路线中化合物(4)2,7-二甲基-3-(2,4-二氯苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸(4)的合成过程：于100mL磨口瓶内加入吡唑并嘧啶酯(1.00g,2.76mmol)，氢氧化锂(139mg,3.31mmol)，再加入体积比为3:1的THF和H2O的混合溶液8mL,室温搅拌8h,将反应液中THF减压蒸除，剩余液体中加入50mL水，1mol/L盐酸酸化至PH＝3，将溶液中出现的固体粉末过滤，滤饼用水洗涤几次，得到881mg化合物(4),产率为95.4％。mp238～242℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.79(s,1H,pyrimidine-H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H,Ar-H),7.51(dd,J＝8.4Hz&1.8Hz,1H,Ar-H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),3.59(br,1H,-OH),3.10(s,3H,pyrimidine-CH3),2.35(s,3H,pyrazole-CH3)；IRν：3420,1692,1614,1590,1460,1298,1214,1186,1102,1072,1005,958,900,809cm-1。实施例4：所示化合物(6a-6f)的合成过程：氮气保护下,于100ml磨口瓶中加入吡唑并嘧本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种3‑芳基‑6‑甲酰胺吡唑并[1,5‑a]嘧啶类化合物，其特征在于：化合物6a‑6f结构分别如下所示，
【技术特征摘要】
1.一种3-芳基-6-甲酰胺吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物，其特征在于：化合物6a-6f结构分别如下所示，2.一种权利要求1所述的3-芳基-6-甲酰胺吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的应...
【专利技术属性】
技术研发人员：卢久富，靳玲侠，季晓辉，岳思羽，赵蔡斌，宋娟，葛红光，姜敏，史娟，
申请(专利权)人：陕西理工大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61
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