甲酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐；制备本发明专利技术化合物的方法和其治疗用途。本发明专利技术还提供药理学活性剂的组合和药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术描述了可用于治疗的有机化合物。所述化合物表现出作为选择性Smurf-1抑制剂的性质，因此可用于治疗一系列病症例如肺动脉高压、青光眼、遗传性出血性毛细血管扩张(HHT)、蛋白尿、伤口愈合以及COPD和哮喘。
技术介绍
Smurf-1(Smad泛素化调节因子1)是E3泛素连接酶的HECT家族的成员，其标记用于通过泛素依赖性蛋白水解途径进行蛋白水解降解的特异性底物。Smurf-1的主要底物包括RhoA、骨形态发生蛋白(BMP)受体(BMPR)1和2、smad1和5、TNFα受体相关因子(TRAF)6和myD88(Andrews,P.S.等人.AssayDrugDev.Technol.2010)。鉴于底物列表，Smurf-1在调节BMP信号传导(Chen,D等人.GrowthFactors,2004)、神经元细胞极性(Stiess,M.和Bradke,F.Neuron,2011)、细胞迁移(Huang,C.CellAdh.Migr.2010)、肿瘤细胞侵袭(Sahai,E.等人.JCB,2007)、线粒体自噬(Orvedahl,A.Nature,2011)、间质干细胞增殖(Zhao,L.等人.J.BoneMiner.Res.2010)和上皮-间质转化(EMT)(Ozdamar,B等人.Science2005)中起作用。肺动脉高压(PAH)是多种病因的威胁生命的攻击性的和复杂的疾病，其特征在于导致右心室肥大/衰竭的进行性肺血管病变，并且在大多数情况下导致过早死亡。目前的药理疗法是姑息的。虽然已经观察到预期寿命的改善，但是目前的疗法重点在于改变疾病的血管收缩元件，其不会停止或逆转疾病的进展，并且移植(双肺或心肺)仍然是唯一的根治疗法。鉴于目前治疗类别的有限效果，需要靶向PAH的潜在进行性肺血管重塑的新型疗法。转化生长因子β(TGF-β)超家族受体骨形态发生蛋白受体II(BMPR-II)基因中的种系突变在70％的可遗传形式的和一些散发形式的特发性PAH(IPAH)中是普遍的。骨形态发生蛋白是属于TGF-β超家族的信号分子。骨形态发生蛋白最初通过其诱导软骨和骨形成的能力来鉴定，并且随后被鉴定为调节广泛功能的多功能蛋白，所述功能例如多种细胞类型中的增殖、分化和凋亡，所述细胞类型包括成骨细胞、上皮细胞、神经元、免疫细胞和平滑肌细胞。到目前为止，已经鉴定了>20种哺乳动物BMP，但是在哺乳动物中仅克隆了能够与BMP结合的三种I型和三种II型受体(分别为BMPR-I和BMPR-II)。骨形态发生蛋白从多种细胞类型包括肺血管平滑肌细胞和内皮细胞合成和分泌。除了在BMPR-I和-II中的突变之外，来自患有非家族性PAH的患者的肺显示显着降低的血管BMPR-1和-II的水平，这意味着在许多形式的PAH中破坏的BMP信号传导的中心作用(Du,L等人.N.Eng.J.Med,2003)。因此，PAH患者的肺血管系统中BMP信号传导的恢复在用于治疗PAH的新型抗重塑治疗剂的开发中是特别令人感兴趣的。已经显示Smurf-1介导多种细胞类型包括成骨细胞(Zhao,M等人.JBC,2003)、成肌细胞(Ying,SX等人.JBC,2003)、肺上皮(ShiW,等人.Am.J.Physiol.Cell.Mol.Physiol,2004)、神经元组织(Kallan,T等人.Mol.Cell.Biol,2009)和心内膜细胞(Towsend,TA,等人.CellsTissuesOrgans,2011)中BMPR-I、-II以及smad1和5的降解。最近，支持Smurf-1在PAH中的作用的第一个证据出现，其中增强的Smurf-1水平在慢性缺氧和野百合碱临床前体内PAH模型中被观察到，并与BMPR1和2的下调相关(Murakami,K,等人.Exp.Biol.Med,2010和Yang,J.等人.Circ.Res,2010)。
技术实现思路
仍然需要用于肺动脉高压的新的治疗和疗法。本专利技术提供了化合物、其药学上可接受的盐或共晶体、其药物组合物及其组合产品，所述化合物是Smurf-1抑制剂。本专利技术还提供了治疗、预防或改善肺动脉高压的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的Smurf-1抑制剂。根据本专利技术的第一方面，实施方案1提供了式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐或共晶体，其中R1是(C3-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；R2是甲基；R3选自(C6-C10)支链烷基、(C6-C10)支链烯基、(C5-C8)环烯基、(C5-C8)环烷基或Het；其中(C5-C8)环烯基或(C5-C8)环烷基是未取代的或被1、2、3或4个取代基R4取代；且其中Het被1、2、3或4个取代基R4取代；各R4独立地选自卤代、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；或两个R4基团当连接在相同的碳原子上时，可以与它们所连接的碳原子一起形成环戊基、四氢呋喃或二氧戊环环；且Het是5或6元的完全饱和或部分饱和的杂环，其包含a)在2-或3-位的1个氧原子，或b)在2-和5-位或2-和6-位的2个氧原子，其中编号相对于连接点；且(C5-C8)环烷基可以是含有5、6、7或8个碳原子的单环或桥环系统。在另一个实施方案中，提供了如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本专利技术提供了药物组合物，其包含治疗有效量的根据式(I)定义的化合物或其药学上可接受的盐或共结晶体或其亚式以及一种或多种药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，本专利技术提供了药物组合物，其包含治疗有效量的根据式(I)定义的化合物或其药学上可接受的盐或其亚式以及一种或多种药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，本专利技术提供了治疗选自以下的病症或疾病的方法：肺高血压包括肺动脉高压(PAH)、纤维化、类风湿性关节炎、骨折愈合、青光眼、遗传性出血性毛细血管扩张(HHT)、蛋白尿、伤口愈合以及COPD和哮喘，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据式(I)定义的化合物或其药学上可接受的盐或共结晶体或其亚式或其药学上可接受的盐或共晶体。在一些实施方案中，向受试者施用治疗有效量的根据式(I)定义的化合物或其药学上可接受的盐。在其它实施方案中，向受试者施用治疗有效量的根据式(I)亚式的化合物或其药学上可接受的盐。其他实施方案提供了治疗选自青光眼、遗传性出血性毛细血管扩张(HHT)、蛋白尿、伤口愈合、COPD和哮喘的病症或疾病的方法。在另一个实施方案中，本专利技术提供了组合产品特别是药物组合产品，其包含治疗有效量的根据式(I)定义的化合物或其药学上可接受的盐或共晶体或其亚式以及一种或多种治疗活性剂。本文描述了本专利技术的各种实施方案。详细说明因此，本专利技术提供如上文作为实施方案1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或共晶体。实施方案2.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐或共晶体，其中R1是异丙基、环丁基或环己基。实施方案3.根据实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐或共晶体，其中R1是环己基。实施方案4.根据任何前述实施方案的化合物或其药学上可接受的盐或共晶体，其中R3选自2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基戊-2-烯基、环戊基、环己基、环本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物:或其药学上可接受的盐，其中R1是(C3‑C6)烷基或(C3‑C6)环烷基；R2是甲基；R3选自(C6‑C10)支链烷基、(C6‑C10)支链烯基、(C5‑C8)环烯基、(C5‑C8)环烷基或Het；其中所述(C5‑C8)环烯基或(C5‑C8)环烷基是未取代的或被1、2、3或4个取代基R4取代；且其中Het被1、2、3或4个取代基R4取代；各R4独立地选自卤代、(C1‑C4)烷基、卤代(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷氧基或卤代(C1‑C4)烷氧基；或两个R4基团当连接在相同的碳原子上时，可以与它们所连接的碳原子一起形成环戊基、四氢呋喃或二氧戊环环；其中Het是5或6元的完全饱和或部分饱和的杂环，其包含a)在2‑或3‑位的1个氧原子，或b)在2‑和5‑位或者2‑和6‑位的2个氧原子，其中编号相对于连接点；且(C5‑C8)环烷基可以是含有5、6、7或8个碳原子的单环或桥环系统。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.14 EP 14168303.71.式(I)化合物:或其药学上可接受的盐，其中R1是(C3-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；R2是甲基；R3选自(C6-C10)支链烷基、(C6-C10)支链烯基、(C5-C8)环烯基、(C5-C8)环烷基或Het；其中所述(C5-C8)环烯基或(C5-C8)环烷基是未取代的或被1、2、3或4个取代基R4取代；且其中Het被1、2、3或4个取代基R4取代；各R4独立地选自卤代、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；或两个R4基团当连接在相同的碳原子上时，可以与它们所连接的碳原子一起形成环戊基、四氢呋喃或二氧戊环环；其中Het是5或6元的完全饱和或部分饱和的杂环，其包含a)在2-或3-位的1个氧原子，或b)在2-和5-位或者2-和6-位的2个氧原子，其中编号相对于连接点；且(C5-C8)环烷基可以是含有5、6、7或8个碳原子的单环或桥环系统。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是异丙基、环丁基或环己基。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基戊-2-烯基、环戊基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、二烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基和二环[2.2.2]辛基；其中所述环戊基、环己基、环己烯基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、二烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基或二环[2.2.2]辛基环是未取代的或被1、2、3或4个取代基R4取代；且各R4独立地选自卤代、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷氧基；或两个R4基团当连接在相同的碳原子上时，可以与它们所连接的碳原子一起形成四氢呋喃或二氧戊环环。4.根据前述任何一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是且m是1、2、3或4。5.根据前述任何一项权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各R4独立地选自甲基、异丙基、叔丁基和甲氧基。6.根据权利要求1所述的化合物，其选自：[N-(2-环己基-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-5-(4-异丙基环己-1-烯-1-基)-4-甲基异唑-3-甲酰胺]；N-(2-环己基-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-5-(6-乙基-4-甲基环己-1-烯-1-基)-4-甲基异唑-3-甲酰胺；N-(2-环己基-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-5-(6,6-二甲基环己-1-烯-1-基)-4-甲基异唑-3-甲酰胺；[N-(2-环己基-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-5-(4-乙基环己-1-烯-1-基)-4-甲基异唑-3-甲酰胺]；[5-(4-(叔丁基)环己-1-烯-1-基)-N-(2-环己基-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-4-甲基异唑-3-甲酰胺]；[N-(2-环己基-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5-(4-甲基环己-1-烯-1-基)异唑-3-甲酰胺]；5-(环庚-1-烯-1-基)-N-(2-环己基-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-4-甲基异唑-3-甲酰胺；[N-(2-环己基-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5-(4-(三氟甲基)环己-1-烯-1-基)异唑-3-甲酰胺]；N-(2-环己基-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5-(螺[4.5]癸-7-烯-8-基)异唑-3-甲酰胺；[N-(2-环己基-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5-(1-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)异唑-3-甲酰胺]；N-(2-环己基-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-5-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4-甲基异唑-3-甲酰胺；N-(2-环己基-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-5-(4,4-二甲基环戊-1-烯-1-基)-4-甲基异唑-3-甲酰胺；[N-(2-环己基-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5-(2-氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)异唑-3-甲酰胺]；[N-(2-环己基-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-5-(4-异丙氧基环己-1-烯-1-基)-4-甲基异唑-3-甲酰胺]；N-(2-环己基-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-5-(4,4-二甲基环己基)-4-甲基异唑-3-甲酰胺；[N-(2-环己基-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-5-(3,3-二甲基环戊基)-4-甲基异唑-3-甲酰胺]；N-(2-环己基-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-5-(3,3-二甲基丁基)-4-甲基异唑-3-甲酰胺；(Z)-N-(2-环己基-1,5-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-4-基)-5-(3,3-二甲基丁-1-烯-1-基)-4-甲基异唑-3-甲酰胺；(E)-N-(2-环己基-1,5-二甲基-3-氧代-2,3...

【专利技术属性】
技术研发人员：AM·德苏扎，M·艾哈迈德，R·A·普尔兹，L·A·鲁尼，N·史密斯，T·J·特罗克斯勒，K·J·巴拉，A·布里尔利，J·戴尔，D·波特，D·A·桑达姆，D·肖，J·L·泰勒，R·J·泰勒，J·里格尔斯沃思，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH