噻唑甲酰胺氮氧化物制造技术

本发明专利技术公开了一种噻唑甲酰胺氮氧化物，同时公开了该化合物的制备方法，及其作为对照品的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成领域，特别涉及一种噻唑甲酰胺氮氧化物：即N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-哌嗪基-1]-2-甲基-5-氯-嘧啶基-4]氨基]-5-噻唑甲酰胺氮-氧化物及其制备方法。背景领域达沙替尼(式2)由美国Bristol-MyersSquibb公司研发，其一水合物2006年上市销售，是首个批准上市的口服多重酪氨酸激酶抑制剂，临床用于既往治疗失败或不耐受的成人各阶段慢性髓细胞样白血病，也可用于治疗对其它疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病成年患者。其制剂最常见不良反应包括体液潴留(胸腔积液)、胃肠道反应(包括腹泻、恶心、腹痛和呕吐)及出血事件。最常见严重不良反应包括发热(9％)、胸腔积液(6％)、肺炎(6％)、血小板减少症(5％)、发热性中性粒细胞减少症(7％)、胃肠道出血(6％)、血小板减少症(5％)、呼吸困难(4％)、贫血(3％)和腹泻(2％)。还可导致严重的血小板减少症、中性粒细胞减少和贫血。骨髓抑制在晚期CML或PH+ALL患者中发生率较慢性期CML患者高。此外，在体外还可导致血小板功能不良，在接受其治疗的患者中约有1％发生严重中枢神经系统出血，甚至死亡。上述一系列不良反应，不排除是其合成过程或降解中产生的杂质所带来的。经药理毒理研究发现，多种药物杂质具有较强的肝脏毒性、神经毒性与生殖毒性，易致包括肝功能异常、骨髓抑制、出血等多种副反应在内的不良反应。为保证药品的安全性，减少不良反应发生，标准中必须严控各项杂质；明确各杂质项是急需解决的问题。
技术实现思路
：针对现有技术的需求，本专利技术提供了式1所示的化合物，其结构式如下：分子式为C22H25Cl2N7O3S，命名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-哌嗪基-1]-2-甲基-5-氯-嘧啶基-4]氨基]-5-噻唑甲酰胺氮-氧化物，为一种噻唑甲酰胺氮氧化物。本专利技术还提供了上述式1化合物的制备方法，它包括如下操作步骤：(1)将式(2)溶于盐酸-乙腈的混合液，加入过氧化氢，反应得到反应液。(2)步骤(1)所得反应液，经纯化后，即得式1化合物。其中，所述的盐酸-乙腈的混合液优选其体积比为1:(0.2-3)；优选盐酸的浓度为0.1-1mol/L；优选过氧化氢的质量分数为1％～10％；式(2)与盐酸、过氧化氢的物质的量之比为1：(1-50)：(1-10)；优选地，步骤(1)中的反应温度为70～100℃；步骤(1)中的反应时间为8～20h。所得式1化合物通过一系列表征，如元素分析、紫外吸收光谱(UV)、红外吸收光谱(IR)、核磁共振(NMR)、质谱(MS)进行结构确证，结果如下：元素分析可推出分子式为样品C、H、N、S、Cl含量实测平均值与理论计算值误差均小于0.3％，根据C、H、N、S、Cl的测定结果推算O的含量为0.0916，与理论值基本一致。紫外吸收光谱(UV)该化合物在水、0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液和甲醇中的UV图谱分别见附图1-附图4，最大吸收分别为为324nm、328nm、374nm、322nm。红外吸收光谱(IR，KBr压片)该化合物的IR谱图见附图5。部分数据如下：(1)3400cm-1为羟基中O-H伸缩振动吸收。(2)3265cm-1为胺基中N-H伸缩振动吸收，1643cm-1为酰胺羰基的C＝O伸缩振动吸收，。(3)2926cm-1、2821cm-1为亚甲基的C-H伸缩振动吸收。(4)1592cm-1、1499cm-1为苯环中C＝C的伸缩振动吸收峰；770cm-1为苯环质子的面外弯曲振动吸收。1HNMR谱该化合物的氢谱图见附图6-9，数据如下：1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.96(s，1H)，δ：8.30(s，1H)，δ：7.41-7.26(d，1H)，δ：7.30(d，1H)，δ：7.26(t，1H)，δ：4.45(brs，1H)，δ：3.54(m，6H)，δ：2.55(m，4H)，δ：2.47(s，3H)，δ：2.45(t，2H)，δ：2.25(s，3H)。13CNMR谱该化合物的碳谱图见附图10-13，数据如下：13CNMR(DMSO-d6)δ：162.71，162.34，161.25，160.17，154.50，139.75，139.22，133.81，132.82，129.49，128.68，127.47，126.43，97.50，60.62，58.84，53.44，47.92，25.24，18.74。MS-ESI质谱该化合物的MS-ESI质谱图见附图14。MS(ESI)m/z：522.1[M-O]+，m/z：1067.2[2(M-O)+Na]+。HPLC检测：由附图15可见，该化合物(30.8min)的纯度可达99.5％以上，可以作为对照品使用。由于上述化合物是在药品储运过程中缓慢降解生成，因此在原料药及制剂初期其含量相对较小，导致该杂质在常规的原料药及制剂中不易被发现，但该化合物的生成会极大增加患者在用药后的不良反应发生率。专利技术人无意间发现该物质，潜心研究，合成并分离出该物质并鉴定了该物质的结构。同时，由于该化合物与达沙替尼及其它杂质的结构较类似，在色谱图上的保留行为相近，因此对其准确定性及定量亟需对照品，而现有技术中未有上述达化合物的记载。针对这个问题，本专利技术提供了上述化合物。本专利技术还提供了上述化合物在达沙替尼原料及制剂有关物质检查时作为杂质对照品的用途。该用途中，本专利技术所举例的式1化合物作为对照品的使用不局限于本专利技术所公开的色谱条件，即当式1化合物作为对照品的使用时，可以使用本专利技术所提供的色谱条件，也可以采用其它任何可行的检测条件。本专利技术的有益效果在于：(1)本专利技术提供了式1化合物，纯化后纯度可达99.5％以上，可作为工作对照品，用于检测达沙替尼原料及制剂中该种杂质的含量，为药品的质量控制做出贡献。(2)本专利技术提供了一种式1化合物的简便制备方法：以乙腈、盐酸、过氧化氢作为溶解剂和反应溶剂，不引入新的杂质，便于后续纯化分离，溶剂残留易去除。(3)本专利技术提供的式1化合物制备方法步骤少，收率高，易制备，成本低。附图说明：图1为式1化合物在水中的UV谱图图2为式1化合物在0.1mol/L盐酸溶液中的UV谱图图3为式1化合物在0.1mol/L氢氧化钠溶液中的UV谱图图4为式1化合物在甲醇中的UV谱图图5为式1化合物的IR谱图图6为式1化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其特征是结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征是结构式如下：
2.如权利要求1所述的化合物在达沙替尼原料及制剂有关物质检查时作为杂质对照品的
用途。
3.如权利要求1所述化合物的制备方法，包含以下步骤：
(1)将原料式(2)溶于盐酸溶液-乙腈混合溶剂中，加入过氧化氢，保温反应；
(2)步骤(1)所得反应液，经纯化后，即得式(1)化合物。
4.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的盐酸溶液-乙腈
的体积比为1:(0.2-3)。
5.如权利要求1所述化合物的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，张庆森，赵桂芳，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37