【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为BTK抑制剂的伯甲酰胺相关申请本申请要求于2013年6月26日提交的美国第61/839,729号临时申请和于2013年10月30日提交的美国第61/897,577号临时申请的申请日的优先权和权益,其各自的全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
蛋白激酶代表在广泛细胞过程的调节及细胞功能的维持中发挥主要作用的一个大的蛋白质家族。这些激酶的部分非限制性列表包括:非受体酪氨酸激酶,如Tec家族(BTK、ITK、Tec、ETK/BMX&RLK/TXK),Janus激酶家族(Jak1、Jak2、Jak3和Tyk2);融合激酶,如BCR-Abl、粘着斑激酶(FAK)、Fes、Lck和Syk;受体酪氨酸激酶,例如表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生生长因子受体激酶(PDGF-R)、干细胞因子的受体激酶,c-kit、肝细胞生长因子受体,c-Met和成纤维细胞生长因子受体,FGFR3;以及丝氨酸/苏氨酸激酶,如b-RAF、丝裂原活化蛋白激酶(例如,MKK6)和SAPK2β。异常的激酶活性已经在许多疾病中被观察到,包括良性和恶性增殖性疾病以及由免疫和神经系统的不适当活化引起的疾病。本专利技术的新化合物抑制一种或多种蛋白激酶的活性,且因此预期可用于治疗激酶介导的疾病。布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)是一种在众多造血细胞的免疫受体信号传导(BCR、FcεR、FcγR、DAP12、树突状细胞相关性C型植物血凝素(Dectin)-1、GPVI等)中发挥关键作用的非受体酪氨酸激酶,所述造血细胞包括B细胞、血小板、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞以及参与骨 ...
【技术保护点】
一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、生物学活性代谢物、同分异构体或立体异构体:其中:X是NR2或S;Y是N或CR1,Z是N或CR1;或者,Y是CR1R2且Z是CR1R2;A是N或CR4;E是N或CR5;R1独立地为H、氘、CN、卤素、CF3、‑NRcRc、‑N(Ra)C(O)Rb、任选地取代的(C1‑C6)烷基、任选地取代的(C2‑C6)烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的(C3‑C6)环烷基、任选地取代的(C3‑C6)环烯基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的饱和或部分饱和的杂环基;R2独立地为H、氘或任选地取代的(C1‑C3)烷基;R3是卤素、‑N(Ra)2、任选地取代的芳基、任选地取代的(C3‑C7)环烷基、任选地取代的饱和或部分饱和的杂环基或任选地取代的杂芳基;或R3是‑R301‑L‑R302,其中R301是键、‑O‑、‑OCH2‑、‑NRd‑或任选地取代的(C1‑C3)亚烷基,且L是任选地取代的苯基、任选地取代的(C3‑C6)环烷基、含有一个或多个杂原子的任选地取代的杂芳基或饱和或部分饱和的杂环基,其中至少一个杂原子是氮;或L是‑L1‑L2,其中L1连接至R301, ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.06.26 US 61/839,729;2013.10.30 US 61/897,5771.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:其中:X是NR2;Y是CR1,Z是CR1;A是CR4;E是CR5;R1独立地为H、氘、CN、卤素、CF3、-NRcRc、-N(Ra)C(O)Rb、任选地取代的(C1-C6)烷基、任选地取代的(C2-C6)烯基、任选地取代的(C3-C6)环烷基、任选地取代的(C3-C6)环烯基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的饱和或部分饱和的杂环基;R2独立地为H、氘或任选地取代的(C1-C3)烷基;R3是-R301-L-R302,其中R301是键,且L是任选地取代的苯基、任选地取代的(C3-C6)环烷基、含有一个或多个杂原子的任选地取代的杂芳基或饱和或部分饱和的杂环基,其中至少一个杂原子是氮;或L是-L1-L2,其中L1连接至R301,且L1是任选地取代的苯基、任选地取代的杂芳基或任选地取代的饱和或部分饱和的碳环或饱和或部分饱和的杂环基;和L2是键、CH2、NRd、CH2N(H)、S(O)2N(H)或-O-;R302是-C(O)CH=CH2、-C(O)C=CH2、C(O)CH=CHCl、-C(O)CH=CHCH3、-C(O)C(=CH2)CH3、-C(O)C(CH2CH3)=CH2、-C(O)CH=CHCH(CH3)2、-C(O)CH=CHC(O)OH、-C(O)CH=CHC(O)N(H)CH2CH3、-C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、-C(O)CH=CHC(O)OCH3、-C(O)CH=CHC(O)OCH2CH3、-C(O)CH=CHC(O)N(H)CH3、-C(O)CH=CHC(O)CH2CH2OCH3、-C(O)CH=CHC(O)N(CH3)2、-C(O)CH=CHC(O)N(H)CH2CH3、-C(O)CH=CHC(O)N(H)CH2CH2OCH3、-C(O)CH=CHCH2N(H)CH2CH2OCH3、-C(O)C(CN)=C(OH)(CH3)、-C(O)CH=CH-吡唑基、-C(O)CH=CHCH2N(H)-环丙基、-C(O)CH=CHCH2N(H)CH2-四氢呋喃基、-C(O)CH=CHC(O)NH2、-C(O)CH=CHC(O)N(H)-环丙基、-C(O)C(CH3)=CHCH3、-C(O)C(CH3)=CHCH2CH3、-C(O)C(=CH2)CH2N(CH3)2、-C(O)C(=CH2)CH2NH2、-C(O)C(=CH2)CH2N(H)(CH3)、-C(O)C(=CH2)CH3,-C(O)C(=CH2)CH2-吗啉基、-C(O)C(=CH2)-苯基、–C(O)CH=CH-环丙基、–C(O)CH=CHCH2-吗啉基、-C(O)CH=CHCH2-哌啶基、-C(O)CH=CH-吡唑基、-C(O)CH=CH-吡啶基、或-C(O)CH=CH-噻唑基;R4是H、氘、CN、任选地取代的(C1-C3)烷基、任选地取代的(C3-C6)环烷基或任选地取代的饱和或部分饱和的杂环基或任选地取代的杂芳基;其中任选地取代的饱和或部分饱和的杂环基及任选地取代的杂芳基含有至少一个氮原子;R5是H、氘、卤素或任选地取代的(C1-C3)烷基;Ra独立地选自H、-C(O)-任选地取代的(C2-C6)烯基、任选地取代的(C1-C6)烷基、-(CH2)n-任选地取代的(C3-C6)环烷基、-(CH2)n-任选地取代的杂环基或-(CH2)n-任选地取代的杂芳基;Rb是H、任选地取代的(C1-C6)烷基、任选地取代的(C2-C6)烯基、任选地取代的(C2-C6)炔基、-CH2-O-任选地取代的芳基或-CH2-O-任选地取代的杂芳基;Rc独立地为H、任选地取代的(C1-C6)烷基、任选地取代的(C3-C6)环烷基、任选地取代的饱和或部分饱和的杂环基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基;Rd是H、任选地取代的杂环基、-(CH2)-任选地取代的(C3-C6)环烷基、-(CH2)-任选地取代的杂芳基或任选地取代的(C1-C3)烷基;且n独立地为0或1;其中所述任选地取代是被独立地选自以下的一个或多个基团取代:(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)环烷基、卤素、卤化(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、=O、=CH2、-OH、-CH2OH、-CH2NH2、(C1-C4)烷基-OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2OCH2CH3、-S-(C1-C8)烷基、-SH、-NH(C1-C8)烷基、-N((C1-C8)烷基)2、-NH2、-C(O)NH2、-CH2NHC(O)(C1-C4)烷基、-CH2NHC(O)CH2Cl、-CH2NHC(O)CH2CN、-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2、-CH2NHC(O)C(=CH2)CH3、-CH2NHC(O)(C2-C4)炔基、-CH2NHC(O)CH2CH2-哌啶基、-(C1-C4)烷基-吗啉基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷氧基、-C(O)N(H)2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)(C1-C6)杂芳基、-N(CH3)2、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-NHC(O)(C2-C4)烯基、-NHC(O)CH2CN、-S(O)2(C1-C4)烷基、-S(O)2(C1-C6)杂芳基、-S(O)2(C1-C6)杂环基、4-甲基哌嗪羰基、-(C1-C4)烷基C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C8)烷基、-C(O)N((C1-C8)烷基)2、-C(O)N(H)(C3-C8)环烷基、-NHC(O)H、-NHC(O)(C1-C8)烷基、-NHC(O)(C3-C8)环烷基、-N((C1-C8)烷基)C(O)H、-N((C1-C8)烷基)C(O)(C1-C8)烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C8)烷基、-N((C1-C8)烷基)C(O)NH2基团、-NHC(O)N((C1-C8)烷基)2基团、-N((C1-C8)烷基)C(O)N((C1-C8)烷基)2基团、-N((C1-C8)烷基)C(O)NH((C1-C8)烷基)、-NHCH2-杂芳基、苄基、-OCH2-杂芳基、-C(O)H、-C(O)(C1-C8)烷基、-CN、-NO2、-S(O)(C1-C8)烷基、-S(O)2(C1-C8)烷基、-S(O)2N((C1-C8)烷基)2基团、-S(O)2NH(C1-C8)烷基、-S(O)2NH(C3-C8)环烷基、-S(O)2NH2基团、-NHS(O)2(C1-C8)烷基、-N((C1-C8)烷基)S(O)2(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C8)烷基、NHOH、NHO(C1-C8)烷基、-O-卤代(C1-C8)烷基、-S(O)2卤代(C1-C8)烷基、–S(O)2CF3、-S-卤代(C1-C8)烷基、-(C1-C6)杂环基、-苯基、-NHC(O)O-(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)-C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(=NH)-(C1-C6)烷基、-C(=NOH)-(C1-C6)烷基或-C(=NO-(C1-C6)烷基)-(C1-C6)烷基、或其中苯基任选地被卤素取代的-CH2NHC(O)CH2O-苯基。2.如权利要求1所述的化合物,其中:L是任选地取代的氮杂环丁烷基、任选地取代的环戊基、任选地取代的3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷基、任选地取代的1,4-二氧杂环己基、任选地取代的吗啉基、任选地取代的[1,4]氧氮杂环庚基、任选地取代的苯基、任选地取代的哌啶基或任选地取代的吡咯烷基;或L是L1-L2,其中L1是任选地取代的环己基、任选地取代的环戊基、任选地取代的苯基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的吡啶基;L2是N(H)、N(CH3)、N(CH2CH2OH)、N(CH2CH(CH3)2)、N(氧杂环丁基)、N(CH2-环戊基)、N(CH2-噻唑基)、O、S(O)2N(H)或CH2N(H)。3.如权利要求2所述的化合物,其中L或L1任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代:卤素、CN、OH、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、-CH2OH、-N(H)CH2-杂芳基、苄氧基和-OCH2-杂芳基。4.如权利要求3所述的化合物,其中X是NR2且R2是H。5.如权利要求4所述的化合物,其中Y是CR1,且Y的R1任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代:卤素、CN、=O、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、-CH2NH2、-CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH2CH3、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2C(OH)(CH3)2、-CH2NHC(O)(C1-C4)烷基、-CH2NHC(O)CH2Cl、-CH2NHC(O)CH2CN、-CH2NHC(O)CH2CH2N(CH3)2、-CH2NHC(O)C(=CH2)CH3、-CH2NHC(O)(C2-C4)炔基、-CH2NHC(O)CH2CH2-哌啶基、-(C1-C4)烷基-吗啉基、其中苯基任选地被卤素取代的-CH2NHC(O)CH2O-苯基、(C1-C4)烷氧基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷氧基、-C(O)N(H)2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)-吗啉基、-C(O)-吡咯烷基、-N(CH3)2、-NHC(O)(C1-C4)烷基、-NHC(O)(C2-C4)烯基、-NHC(O)CH2CN、-S(O)2(C1-C4)烷基、-S(O)2-吡咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基或4-甲基哌嗪羰基。6.如权利要求5所述的化合物,其中Z是CR1,且Z的R1是H、(C1-C4)烷基、-NHC(O)CH2Cl、-NHC(O)CH2CN、-NHC(O)(C2-C4)烯基、-NHC(O)(C2-C4)炔基、-NHC(O)C(=CH2)CH3、其中苯基任选地被卤素取代的-NHC(O)CH2-苯基、或被CH3取代的吡唑基。7.如权利要求6所述的化合物,其中R302任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代:卤素、CF3、OCF3、=O、CHF2、CN、C(O)OH、OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C6)环烷基、-(C1-C4)烷基CN、-(C1-C4)烷基C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-C4)烷基、-C(O)N((C1-C4)烷基)2、-C(O)N(H)环丙基、-C(O)(C1-C4)烷氧基、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2或任选地取代的苄基。8.如权利要求1所述的化合物,其中:X是NR2,其中R2是H;Y是CR1,其中R1是H、CH3、取代的吡唑基、6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪基或四氢呋喃基;Z是CR1,其中R1是H;E是CR5,其中R5是H;R3是-R301-L-R302,其中R301是键、-O-、或-C(H)(CH3)-;L是氮杂环丁烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷基、吗啉基、[1,4]氧氮杂环庚基、哌啶基或吡咯烷基;其中氮杂环丁烷基任选地被CH3取代;且其中哌啶基任选地被–CH2OH取代;以及R302是-C(O)CH=CH2或-C(O)C≡CH。9.化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物选自:4-((1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;4-(3-丙烯酰胺基-2-甲基苯基)-2-(1-(甲磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;(R)-4-(3-丙烯酰胺基哌啶-1-基)-2-(1-(甲磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;4-(2-甲基-3-(N-(噻唑-2-基甲基)丙烯酰胺基)苯基)-2-(1-(甲磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;4-(3-甲基丙烯酰胺基-2-甲基苯基)-2-(1-(甲磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;(Z)-4-(3-(3-氯代丙烯酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(1-(甲磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;4-(3-丙烯酰胺-2-甲基苯基)-2-(4,4-二氟环己-1-烯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;4-(2-(丙烯酰胺甲基)苯基)-2-(1-(甲磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;4-(2-丙烯酰胺苯基)-2-(1-(甲磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;4-(3-(丙烯酰胺甲基)苯基)-2-(1-(甲磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;4-(3-丙烯酰胺基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;4-(3-丙烯酰胺基-2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;4-(3-丙烯酰胺基-2-甲基苯基)-2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;3-(4-(3-丙烯酰胺基-2-甲基苯基)-7-氨基甲酰基-1H-吲哚-2-基)苯甲酸甲酯;4-(3-丙烯酰胺基-2-甲基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;4-(3-丙烯酰胺基-2-甲基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;4-(3-丙烯酰胺基-2-甲基苯基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;4-(3-丙烯酰胺基-2-甲基苯基)-2-(3-氨基甲酰基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;4-(3-丙烯酰胺基-2-甲基苯基)-2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;4-(3-丙烯酰胺基-2-甲基苯基)-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;4-(3-丙烯酰胺基-2-甲基苯基)-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;4-(3-丙烯酰胺基-2-甲基苯基)-2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;4-(3-丙烯酰胺基-2-甲基苯基)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;4-(3-丙烯酰胺基-2-甲基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;4-(3-丙烯酰胺基-2-甲基苯基)-2-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;N-(3-(7-氨基甲酰基-3-甲基丙烯酰胺基-1H-吲哚-4-基)-2-甲基苯基)噻唑-2-甲酰胺;4-(3-丙烯酰胺基-2-甲基苯基)-2-(2-氟代吡啶-3-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;4-(3-丙烯酰胺基-2-甲基苯基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;2-(3-乙酰胺基苯基)-4-(3-丙烯酰胺基-2-甲基苯基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;4-(3-丙烯酰胺基-2-甲基苯基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吲哚-7-甲酰胺;4-(3-丙烯酰胺基-2-甲基苯基)-2-(3-氰基苯基)-1H-...
【专利技术属性】
技术研发人员:D·博纳福克斯,H·M·戴维斯,K·E·弗兰克,M·M·弗里德曼,J·M·赫罗尔德,M·Z·霍曼,R·亨特利,A·奥苏玛,G·谢泼德,G·K·萨马尔,J·范坎普,S·A·范埃普斯,A·瓦苏德范,G·A·华莱士,L·王,L·王,Z·王,N·S·威尔森,X·徐,
申请(专利权)人:艾伯维公司,
类型:发明
国别省市:美国;US
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